作者為阿爾法工場特邀研究員

導(dǎo)語：微創(chuàng)醫(yī)療為何比恒瑞醫(yī)藥沉寂太多？?

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微創(chuàng)醫(yī)療(HK:00853)是家值得關(guān)注的公司。

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2018年11月，最高層辦過一次民營企業(yè)家座談會，微創(chuàng)醫(yī)療常兆華和恒瑞醫(yī)藥(SH:600276)孫飄揚是唯二坐在最內(nèi)圈的醫(yī)藥企業(yè)家；過去3年以來，恒瑞醫(yī)藥在創(chuàng)新藥優(yōu)先審評數(shù)量上遙遙領(lǐng)先，微創(chuàng)醫(yī)療則在創(chuàng)新醫(yī)械特別審評上遠超各家同行。

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不過，與奔向3000億市值“人所皆知的優(yōu)質(zhì)醫(yī)藥大白馬”恒瑞醫(yī)藥不同，微創(chuàng)醫(yī)療的關(guān)注度小得多而且充滿爭議，市值也仍然掙扎在100億港幣邊緣。

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那么，“微創(chuàng)醫(yī)療到底是誰、它從哪來會到哪去”？“有什么問題風(fēng)險、又有什么潛在看點”？我們試著從幾個不同的視角來解構(gòu)和重構(gòu)這個業(yè)績和估值都很“尷尬”的高耗龍頭。

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因為冠脈支架是微創(chuàng)醫(yī)療的本部業(yè)務(wù)基礎(chǔ)，本文先試著從冠脈支架的發(fā)展歷程、特性、格局，梳理行業(yè)的現(xiàn)狀與趨勢。

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01?冠脈支架的科學(xué)基礎(chǔ)

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記得產(chǎn)業(yè)里一位前輩說過，開啟一個高耗領(lǐng)域，往往需要3個要素：膽大的醫(yī)生、聰明的工程師和勇敢的投資人。

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很多新術(shù)式的產(chǎn)生，都發(fā)軔于一些醫(yī)生極其大膽的嘗試，骨科植入物是、心臟起搏器是，心血管介入也是。

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我們說的心血管介入，一般都是指通過橈動脈等地方做小切口，然后將導(dǎo)管或借助導(dǎo)管將特殊器械送入血管，再通過心血管循環(huán)系統(tǒng)“內(nèi)網(wǎng)通路”，在造影的輔助下輸送到特定的心血管部位進行操作和釋放。

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不同操作部位對應(yīng)不同的術(shù)式和領(lǐng)域，但背后的原理是相通的，本質(zhì)上都是試圖，利用天然存在的通達全身的血管“通道”，將特殊器械送到特定部位進行操作，避免“開胸、開顱、剖腹”等大外科手術(shù)，從而減少損傷達到“微創(chuàng)”的效果。

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在國內(nèi)，心血管醫(yī)械市場（Cardiology）遠小于診斷影像（Diagnostic Imaging），甚至只是勉強跟上輸注耗材（Drug Delivery）；

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不過全球范圍看，心血管高耗是僅次于體外診斷（IVD）的第二大醫(yī)械領(lǐng)域：2017年469億美元規(guī)模中，除了百億美金市場的起搏器等心律管理之外，其它幾個數(shù)十億美金的大細分領(lǐng)域，包括冠脈支架、包括主動脈支架、包括電生理、包括主動脈瓣膜置換等等，都是基于“介入”原理的“微創(chuàng)”療法。

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這里我們可以看到，整個心血管介入都建立在“導(dǎo)管”和“造影”基礎(chǔ)上，而這兩個技術(shù)的發(fā)端，都來自一個極其大膽的嘗試:

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1929年，25歲的德國外科醫(yī)生沃納·福斯曼(Werner· Forssman)將一根65cm的導(dǎo)尿管插入自己的肘靜脈送到右心房，并向?qū)Ч軆?nèi)注入了顯影劑，記錄了人類可查的第一張心導(dǎo)管X線影像，驗證了“導(dǎo)管”和“造影”的概念。

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不過，大膽的嘗試未給福斯曼帶來榮譽，反而讓他被當成“可怕的怪人”而失去了工作；直到12年后引起美國兩個醫(yī)生的注意并重復(fù)了試驗，他的探索才得到了認可，并在1956年獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。

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1953年瑞典人塞爾丁格（Seldinger）改進了經(jīng)皮穿刺導(dǎo)管技術(shù)，讓造影的操作變得更為簡便可行；1958年美國人索恩（Sones）首次實現(xiàn)了冠狀動脈造影，隨后賈金斯（Judkins）和阿姆普蘭特（Amplant）發(fā)明了專門用于冠脈造影的導(dǎo)管，選擇性冠脈造影逐漸開展起來。

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1964年美國醫(yī)生多特（Dotter）用自制球囊導(dǎo)管治療了股動脈嚴重栓塞患者；1974年德國醫(yī)生格林齊希（Gruentzig）將球囊技術(shù)應(yīng)用于冠脈動脈，1977年格林齊希對一位心絞痛患者實施了首例經(jīng)皮冠狀動脈血管成形術(shù)（PTCA），產(chǎn)業(yè)意義上的“冠脈介入治療”正式宣告誕生。

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隨后的冠脈介入大體經(jīng)歷了4個階段：

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1. 1977年，PTCA應(yīng)用得到證實；隨后，基于“瞬時性使用”球囊導(dǎo)管的PTCA開始普及，但因為球囊導(dǎo)管撐開堵塞血管后會撤走，術(shù)后會有高達40%-50%的再狹窄幾率，從而催生了對長期植入物的探索。

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2. 1986年，裸金屬支架（BMS）問世，法國醫(yī)師西格瓦特（SIGWART）首次將冠狀動脈支架植入手術(shù)用于臨床，“永久性植入”裸金屬支架開始推廣，解決了PTCA術(shù)后血管彈性回縮、負性重構(gòu)引起的再狹窄，但不能消除血管內(nèi)膜增生，仍然會有20%-30%的再狹窄率；于是控制血管內(nèi)膜增生成了探索焦點，從而催生了藥物洗脫支架的誕生。

3. 2001年藥物洗脫支架（DES）問世，2003年美國FDA獲批上市，通過在支架上裝載緩釋的抗細胞增生藥（西羅莫司等）抑制平滑肌過度增生，使得術(shù)后再狹窄率進一步降到5%-10%，成為新里程碑；不過一代DES普遍是不銹鋼基體、永久性載藥涂層、大劑量載藥，不銹鋼意味著厚架梁和低順應(yīng)性，永久載藥涂層和大劑量載藥都增加遠期血栓風(fēng)險；

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2008年后，以現(xiàn)在金標準支架XIENCE V為代表的二代DES開始興起，用鈷鉻合金取代不銹鋼降低架梁的同時增加順應(yīng)性，用可降解載藥涂層甚至無載藥涂層來取代永久涂層、用靶向洗脫等方式降低載藥用量，來降低遠期血栓風(fēng)險；不過，支架的永久性植入本身仍然是無法回避的遠期風(fēng)險源，因此，生物全可降解支架就成了下一步探索突破的焦點。

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4. 2011年，雅培的生物可降解支架（BRS）Absorb在歐洲上市，2016年在美國獲批上市；但隨著不利的2年和3年隨訪數(shù)據(jù)的陸續(xù)公布，Absorb的臨床價值受到質(zhì)疑，雅培在2017年宣布全球退市；

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2019年2月樂普的Neovas在國內(nèi)獲批上市，不過其公布的大型臨床也未展現(xiàn)出顯著臨床價值；但這并不妨礙產(chǎn)業(yè)對BRS的持續(xù)探索熱情，國內(nèi)外仍有大量各種創(chuàng)新設(shè)計的BRS推進臨床進程。

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02?冠脈支架的疾病基礎(chǔ)

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如果時間能回到世紀之交，我們會發(fā)現(xiàn)“藥物洗脫支架（DES）”的熱度堪比現(xiàn)在的“PD1單抗”。

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現(xiàn)在大家所熟知的全球高耗前三，包括美敦力(NYSE:MDT)、包括強生(NYSE:JNJ)、包括雅培(NYSE:ABT)，以及近600億美金市值的波士頓科學(xué)(NYSE:BSX)，DES都是或曾是其核心業(yè)務(wù)布局；國內(nèi)的高耗龍頭樂普醫(yī)療(SZ:300003)和微創(chuàng)醫(yī)療，也都是DES起家。

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這里就有了第一個問題：為何冠脈支架尤其是藥物洗脫冠脈支架如此受關(guān)注？

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除了技術(shù)本身具有的藥物治療和傳統(tǒng)開胸手術(shù)所無法比擬的臨床價值優(yōu)勢之外，非常關(guān)鍵的，是心血管疾病和冠心病的龐大患者基礎(chǔ)！

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我們知道，靜脈血在胃腸獲得養(yǎng)分、在肺部獲得氧氣，流回心房并被心室泵往全身為各器官提供養(yǎng)分和氧氣。心臟作為器官本身也密布冠狀動脈，通過冠脈獲得氧氣和養(yǎng)分。

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心臟因為相對活躍對氧氣養(yǎng)分要求高，而冠脈纖細又相對容易阻塞；因此容易因為血脂堆積粥樣硬化等導(dǎo)致血管阻塞而引發(fā)冠心病。

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我們說的冠心病，一般指因為冠狀動脈粥樣硬化導(dǎo)致冠狀動脈狹窄或阻塞，從而導(dǎo)致心肌缺血缺氧或梗塞，臨床表現(xiàn)為心絞痛或心肌梗塞。

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以美國為例，據(jù)CDC（疾病控制與預(yù)防中心）等官方統(tǒng)計數(shù)據(jù)，美國2015-2016年每年約84萬死于心血管疾病占總死亡人數(shù)的1/3，其中約63萬死于心臟病占總死亡人數(shù)的1/4，其中約36.3萬死于冠心病占總死亡人數(shù)的1/3。

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2016年美國心血管死亡中，43.2%歸因于冠心病、16.9%是中風(fēng)、9.8%是高血壓、9.3%是心衰、3.0%是動脈疾病。

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據(jù)WHO（世界衛(wèi)生組織）的《2018世界衛(wèi)生統(tǒng)計報告》，2016年全球約1790萬人死于心血管疾病，占慢性非傳染性疾病死亡人數(shù)的44%。據(jù)《2016年中國心血管病報告》，我國冠心病患者1100萬人，患者基礎(chǔ)十分龐大；缺血性心臟病也是我國的關(guān)鍵死因。

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等到動脈粥樣硬化導(dǎo)致冠脈阻塞而誘發(fā)冠心病之后，便很難用藥物進行逆轉(zhuǎn)；傳統(tǒng)的心臟搭橋因為需要開胸、心臟停跳、體外循環(huán)，創(chuàng)傷大恢復(fù)期長；

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相比之下，進一步降低介入治療后再狹窄率的藥物洗脫支架的出現(xiàn)，讓人看到了無可取代的“顛覆優(yōu)勢”，大量資本蜂擁而入，也便情有可原。

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下面是國內(nèi)的兩組數(shù)據(jù)，冠心病和急性心肌梗死的致死率在過去10多年有了數(shù)倍的攀升。急性心肌梗死，一般是在基礎(chǔ)冠脈狹窄基礎(chǔ)上，因為某些誘因引發(fā)血栓的急性發(fā)作，因此和冠心病一樣，背后關(guān)鍵都是冠脈阻塞。兩者合計約180人/10萬人的致死率，是國內(nèi)接近3成死亡事件的背后歸因所在。?

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冠心病和急性心梗死亡率不斷上行的背后，是發(fā)病率的不斷上行；與之對應(yīng)的，是國內(nèi)PCI手術(shù)量的持續(xù)增長，參考歷年CCIF大會上公布的年手術(shù)量和人均支架植入量測算的支架植入數(shù)，從2004年的9.6萬個增至2018年的133.6萬個，年化20.7%復(fù)合增長。?

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在早期階段，比如從2002年的4.0萬個到2005年的14.4萬個，保持了年化53%的更高速增長。

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雖然說在滲透率不到10%的早期實現(xiàn)高增長可以理解，但真正能夠?qū)崿F(xiàn)多年超50%復(fù)合增長的術(shù)式和產(chǎn)品并不多，包括關(guān)節(jié)置換、包括左心耳封堵等，可比增速都要慢得多。

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因此，這里應(yīng)該可以得出兩個推論：

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1. PCI手術(shù)的學(xué)習(xí)曲線不算太長，熟練醫(yī)生不構(gòu)成根本性約束——這點很重要，學(xué)習(xí)曲線不夠長會影響粘性，隱含了產(chǎn)品迭代壓力；

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2. ?DES為代表的新型冠脈介入手術(shù)，在醫(yī)生和患者看來，確實是“顛覆性新技術(shù)”——這點也很重要，共識的顛覆性新技術(shù)往往會吸引大量的競爭性投入，為潛在劇烈競爭埋下伏筆。

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下一個階段，2005-2011年，植入支架數(shù)從14.4萬增至57.0萬，年化25.8%復(fù)合增長；這仍然是很高的增速，一定程度上受益居民醫(yī)保帶來的“醫(yī)保擴圍紅利”的外溢。

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而隨著醫(yī)保擴圍紅利期的褪去，2011-2014年的支架植入量只有9.4%的年化復(fù)合增長，當時一個是控費背景下行業(yè)整頓壓抑了需求釋放，一個是大量國產(chǎn)競品上市競爭壓力陡增。

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正是這個時候，微創(chuàng)啟動了“10+5”戰(zhàn)略堅定了多元路線、樂普收購了新帥克進入藥品市場、而威高則清倉了吉威股權(quán)套現(xiàn)離場。

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不過，就在市場陷入迷惘徘徊的時候，行業(yè)卻出現(xiàn)了“意料之外、情理之中”的轉(zhuǎn)機：

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• 2015年中國卒中學(xué)會第一屆學(xué)術(shù)年會召開，中國卒中中心聯(lián)盟成立；

• 2016年后國家全面推行“卒中中心”建設(shè)，大量縣域市場需求開始釋放；

• 2017年取消藥品加成和提高手術(shù)收費為特征的公立醫(yī)院改革全國鋪開；

• 在利益機制轉(zhuǎn)向背景下，“胸痛中心”全國遍地開花，2018年P(guān)CI手術(shù)和植入支架數(shù)出現(xiàn)加速增長。

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“卒中中心建設(shè)”與“公立醫(yī)院改革”都是非可逆的變化，預(yù)計這一動力未來幾年仍然還會存在。

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但動力仍存不等于增速仍將延續(xù)，這里一個關(guān)鍵的變量，是行業(yè)的滲透率已經(jīng)到了什么程度？還有多少空間？?

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國內(nèi)“日間手術(shù)”尚不普及，冠脈手術(shù)絕大部分會是“住院”方式來完成；下面左表是中國醫(yī)院缺血性心臟病的出院統(tǒng)計數(shù)據(jù)，沒有更直接的冠心病和更新的2018年數(shù)據(jù)有點遺憾，但至少可以看到，2013-2017年缺血心臟病出院(背后是住院)人數(shù)保持了很高增長，不過2017年增速有所放緩。

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下面右圖是美國1970-2010年冠心病出院情況，1970-2000年基本是振蕩上行，2000年左右有近220萬的冠心病出院，不過2010年左右這一數(shù)值降到了130萬左右。

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這里部分原因，是美國“日間手術(shù)”的興起，導(dǎo)致更多PCI手術(shù)以非住院方式進行，但如此明顯降幅依然帶來一些疑問：

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美國終端PCI手術(shù)和支架植入量，到底是增是減？如果是減，為何會出現(xiàn)這一趨勢逆轉(zhuǎn)？如果美國的變化曲線對中國有參考，那中國又到了哪個階段？

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對于第一個問題，一個線索是相關(guān)上市公司的披露營收變化：“強生、波科、雅培”是全球冠脈支架的先后3任龍頭；從披露數(shù)據(jù)看，2011年后整體可能是下行趨勢；

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強生在2015年已經(jīng)將負責(zé)支架的Cordis賣給了醫(yī)藥流通龍頭康德樂（就是那個把中國子公司賣給上藥的康德樂）；波科和雅培，則在2018年里都提到了冠脈支架營收有下滑（但包括主動脈支架或電生理的分部仍有一定可比增長、預(yù)計這里的下滑幅度很小），2016年也未再詳細披露具體支架營收細節(jié)。

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另一個線索是各三方咨詢公司的行研報告：

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美國市場調(diào)研公司BCC Research在2011年報告里認為，2011年全球冠脈支架市場有71億美元；另一家調(diào)研公司MarketResearch則在2019年報告里認為，2019年全球冠脈支架市場有66億美元。

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雖然上述兩個線索數(shù)據(jù)都有片面性，比如沒有給出單價變化信息，但把這些數(shù)據(jù)放在一起，至少從金額上美國冠脈支架市場應(yīng)該在過去幾年處于整體的持續(xù)小幅萎縮之中；考慮支架新品替代的價格維護特性，預(yù)計PCI手術(shù)量和支架植入量應(yīng)該也在萎縮中。

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據(jù)美國相關(guān)住院披露，2006年冠脈介入的住院手術(shù)量達到頂峰接近90萬例，隨后不斷下降，2014年約48萬例、對應(yīng)支架約43.4萬例。

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對于第二個問題，假設(shè)我們在美國看到了冠脈支架需求的由升轉(zhuǎn)降，為何會出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)？

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首先，冠脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）首要原因是膽固醇過高，據(jù)國內(nèi)某些研究，冠心病死亡的增加77%歸因于膽固醇升高；而研究顯示，美國過去30年間，成年人膽固醇和低密度脂蛋白（LDL-C）已經(jīng)出現(xiàn)顯著下降，是美國心血管死亡下降的最大貢獻者。

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也就是說，美國血脂過高得到了控制和逆轉(zhuǎn)，很可能導(dǎo)致了冠心病發(fā)病率的下降。

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這背后，以阿托伐他汀、瑞舒伐他汀為代表的降脂藥的作用功不可沒。不過2016年JAMA Cardiology（《美國醫(yī)學(xué)會雜志·心臟病學(xué)》的一篇文章顯示，即使不考慮降脂藥物，美國人口的血脂狀況也在改善，暗示了飲食和生活習(xí)慣改善的影響，包括對反式脂肪酸攝入控制等。

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回到國內(nèi)，參考《中國心血管報告2018》，2002-2012年中國血脂異常患病率超翻倍，而2010年的知曉率僅30%出頭、治療率不到20%、控制率不到9%。

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高血壓2012年和2015年的知曉率分別為46.5/51.6%、治療率分別為41.1%/45.8%、控制率分別為13.8%/16.8%；

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參考高血壓的人群認知提升速率，預(yù)計國內(nèi)血脂異常的治療率可能仍然30%左右、控制率可能僅15%左右，仍然需要較長的持續(xù)治療教育和生活習(xí)慣教育，才能扭轉(zhuǎn)。

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對于第三個問題，假設(shè)美國經(jīng)驗可以參考，我們的冠脈支架使用滲透率提升已經(jīng)到了哪個階段？

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因為冠脈支架的使用指征有一定的模糊性，比如阻塞的狹窄率是“>70% OR >80%”時使用支架。這里有較強的個性化差異，很難簡單地用新發(fā)冠心病人數(shù)預(yù)估乘以固定比例；但至少美國已經(jīng)“摸出了頂”，給了我們一定的參考。

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美國2006年時總?cè)丝?.98億，假設(shè)冠脈支架使用量90萬個，對應(yīng)約300支架/10萬人年植入量；2018年中國總?cè)丝?3.9億，假設(shè)支架達峰年人口14億，假設(shè)相同密度，對應(yīng)峰值約423萬個，對應(yīng)2018年的133.6萬約316%，即目前可比滲透率約31.6%，還有略超2倍空間；

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當然，考慮東方人的飲食習(xí)慣、中美經(jīng)濟和醫(yī)療水平差異、后發(fā)者的教育優(yōu)勢等，真實空間可能會比這個小很多；

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假設(shè)上述3個因素分別對應(yīng)0.9、0.8、0.9的折扣，則對應(yīng)峰值預(yù)估支架數(shù)為274萬個，對應(yīng)2018年的133.6萬個差不多正好對應(yīng)約1倍潛力空間——這已經(jīng)是很高的滲透率，未來行業(yè)中高速增長的可持續(xù)性是個需要警惕的問題。

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03?冠脈支架的產(chǎn)品比較

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前面我們提到過，強生、波科、美敦力，分別是全球支架的“三任龍頭”。一般高耗領(lǐng)域龍頭格局都相對穩(wěn)定，為何冠脈支架卻“城頭變幻大王旗”？

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我們在前面分析國內(nèi)冠脈介入手術(shù)放量時提到兩點推論：1. PCI手術(shù)的學(xué)習(xí)曲線不算太長；2. DES藥物的前景得到市場共識。

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這是典型的“產(chǎn)品驅(qū)動型”業(yè)務(wù)的特征，對后方企業(yè)而言：必要性——市場空間大，所以自己有參與的“必要”；充分性——學(xué)習(xí)曲線不算長，所以自己可以通過更好技術(shù)立足“可行”。

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強生的CYPHER支架2003年率先獲得FDA批準上市，迅速成為爆款；波士頓科學(xué)的TAXUS支架2004年隨后獲批，很快實現(xiàn)對強生的趕超。

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不過作為第一代DES，這兩款產(chǎn)品仍然留下明顯的“可被潛在后入者利用的不足”：不銹鋼材料限制了支撐力和順應(yīng)性的平衡；又厚又不能降解的載藥涂層留下了遠期血栓隱患；大比例載藥本身也是個潛在風(fēng)險。

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2008年前后，以材料和涂層為改進點的第二代藥物支架開始獲批上市，美敦力先是出了ENDEAVOR、后來又出了改進版的RESOLUTE系列，雅培出了XIENCE V支架。

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第二代DES普遍采用鈷鉻合金等新材料來降低架梁，增加支撐力的同時改善了血管通過性能；同時普遍換成了生物相容性更好的藥物涂層材料、降低了涂層polymer的厚度，以減少涂層對組織的刺激。

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二代DES的系列改進努力，在臨床上得到了豐厚回報，以雅培XIENCE V和波科TAXUS Express的頭對頭臨床為例，3年隨訪顯示，XIENCE V不僅減少了1.9%的全因死亡率（3.2% VS 5.1%），還減少了2.2%的血運重建率（6.0% VS 8.2%）。

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而且二代DES內(nèi)部也有差異，即使是美敦力升級后的RESEOLUTE，在3年隨訪上仍然落后于雅培XIENCE V，后者通過一系列臨床的出色表現(xiàn)，奠定其“DES 金標準”的江湖地位，

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伴隨著二代興起的，是一代的隕落；強生因為豐富的產(chǎn)品組合影響不大，對高度依賴支架的波科則是巨大挑戰(zhàn)，被寄予厚望的500多億美金市值的支架龍頭市值一度跌到只有70億美金；過去幾年在隨著更新一代鉑金支架SYNERGY的上市，及主動脈置換產(chǎn)品的推進，才逐漸收復(fù)股價失地。

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除了“不銹鋼換鈷鉻合金來做小架梁、增加血管通過性”+“通過新載藥聚合物材料和工藝改善生物相容性、減少聚合物用量”之外，產(chǎn)業(yè)也有不少其它的嘗試，比如：

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a. 無載藥聚合物支架。

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典型的比如藍帆醫(yī)療(SZ:002382)收購的Biosensors的Biofreedom，利用表面微槽貯存并控釋自主的Biolimus A9藥物；

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比如新三板掛牌的垠藝生物的垠藝支架是國內(nèi)第一個無聚合物支架，采用了微盲孔載藥；再比如樂普醫(yī)療的NANO支架也是類似的利用支架表面的納米級微孔裝載雷帕霉素。

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不過無聚合物支架雖然邏輯上會改善遠期血栓，但真實臨床的綜合指標并不理想：

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藍帆BioFreedom支架FIM研究12月結(jié)果，支架內(nèi)晚期管腔丟失LLL中位數(shù)為0.17mm，差于TAXUS Liberte組的0.035mm；垠藝支架1626患者的FREEDOM大臨床的1年靶血管失敗率為4.7%，差于永久藥物載體對照組(Cypher/Firebird2/Partner)的3.6%；樂普NANO支架291患者的臨床，2年復(fù)合MACE事件發(fā)生率為7.6%，差于對照組Partner的5.9%。

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幾個典型的無聚合物支架的臨床，在血栓單一指標上確實體現(xiàn)了優(yōu)勢，但在MACE和靶血管失敗率等綜合指標上，都不及現(xiàn)有的經(jīng)典DES；可能是為了實現(xiàn)無聚合物，增加了藥物用量、少了載藥涂層的均勻釋放優(yōu)勢等不利因素。

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（注：支架因為差異小，在統(tǒng)計學(xué)上都是“非劣、無顯著差異”，但我們這里還是就數(shù)據(jù)談數(shù)據(jù)，不考慮好或差是否有統(tǒng)計學(xué)顯著）

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b. 靶向洗脫支架+可降解藥物涂層。

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這類產(chǎn)品思路主要是2013-2014年上市的波士頓科學(xué)的SYNERGY支架和微創(chuàng)醫(yī)療的FIREHAWK支架。

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SYNERGY是在接觸血管壁的一面單面涂藥，F(xiàn)IREHAWK是在接觸血管壁的一面單面刻槽載藥；靶向洗脫支架的好處，一個是“精準給藥”可以降低藥物用量從而降低藥物副作用，另一個是少了載藥涂層減少支架直徑，改善通過性等。

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在載藥涂層上，不同于上述無聚合物嘗試，SYNERGY和FIREHAWK則采用了生物可吸收涂層，理論上也可以減少遠期血栓發(fā)生率，這也是微創(chuàng)FIREHAWK在推進類似藍帆Biofreedom的縮短DAPT的臨床的基礎(chǔ)。

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相比之下，SYNERGY采用了鉑金材料，進一步增加了材料性能和可視性；而FIREHAWK采用了單面刻槽，進一步減少了載藥的藥物用量。

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波科SYNERGY在跟自己的PROMUS ELEMENT支架比較上展現(xiàn)了優(yōu)勢，不過還沒有與雅培金標準支架XIENCE V的頭對頭數(shù)據(jù)；微創(chuàng)FIREHAWK倒是在國內(nèi)和歐洲都做了與XIENCE V的大型頭對頭臨床，國內(nèi)5年數(shù)據(jù)略好于雅培；

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歐洲2年隨訪數(shù)據(jù)，除了血栓發(fā)生率降低之外（0.4% VS 0.9%），靶病變失敗率TLF是8.7% VS 8.6%， PoCE（復(fù)合終點事件）發(fā)生率分別是19.3% VS 17.8%，也還是略差于雅培支架；

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不過考慮差距相對更小、而且對照產(chǎn)品本身臨床更優(yōu)（XIENCE V已經(jīng)證明明顯好于TAXUS、邏輯上也顯著好于Partner），因此，若做頭對頭，F(xiàn)IREHAWK相比前述無聚合物支架應(yīng)該有相對確定的臨床優(yōu)勢。

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敢去歐洲做XIENCE V的頭對頭，確實還是有兩把刷子，而且血栓優(yōu)勢更多體現(xiàn)在遠期，不排除FIREHAWK在3年和5年隨訪數(shù)據(jù)上實現(xiàn)TLF指標的反超可能（國內(nèi)是前3年沒體現(xiàn)優(yōu)勢、5年上反超了XIENCE V）。

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不過就算未來“勉強”反超，也只能說是“追上”金標準，還談不上真正的超越優(yōu)勢。

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?（點擊可看大圖）

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當然，這么多企業(yè)“八仙過海”，也沒做出相比現(xiàn)在經(jīng)典DES顯著的迭代優(yōu)勢，暗示了現(xiàn)有藥物洗脫技術(shù)框架下，已經(jīng)很難有大的技術(shù)提升空間。大的顛覆迭代，可能還得看全降解支架的發(fā)展。

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但全降解支架的“旗手”在2017年卻宣布了全球退市，怎么理解？

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我們先來看一下，雅培全降解支架Absrob和自己的Xience藥物洗脫支架的頭對頭臨床數(shù)據(jù)：

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如下圖，1年隨訪時Absorb靶病變失敗率（TLF）7.7%、差于Xience的6.0%，2年隨訪時Absorb靶病變失敗率10.9%、差于Xience的7.8%，2年相比1年的TLF差異不僅沒縮小反而進一步出現(xiàn)擴大（從差1.7%擴大到差3.1%），估計這也是2017年的2年隨訪數(shù)據(jù)公布后就啟動了全球退市。

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（點擊可看大圖）?

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至少對雅培而言，全降解藥物面臨著無聚合物支架類似的“現(xiàn)實與理想的背離”問題：

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理論上，全降解支架不僅有短期支撐受益也有遠期無殘留好處，是“短期與長期”的完美平衡；

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但現(xiàn)實是，為了實現(xiàn)支架基體的可降解，在材料選擇、性能設(shè)計上都做出了相應(yīng)的讓步（類無聚合物支架），這些讓步讓全降解支架在其它性能上得到了損失，從而在綜合指標上很可能表現(xiàn)得“得不償失”。

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那樂普2019年2月獲批上市的全降解支架Neovas臨床效果如何呢？

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樂普有一個NeoVas RCT的臨床，比較NeoVas與Xience支架的頭對頭臨床（280人VS 280人），1年QCA測定的階段內(nèi)晚期管腔丟失NeoVas組為0.14+-0.36mm、略差于Xience組的0.11+-0.34mm；

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1年的靶病變失敗率NeoVas組為4.3%、差于Xience組的3.5%；2年的靶病變失敗率NeoVas組為5.4%、差于Xience的4.3%。

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TLF(靶病變失敗率)的絕對值看，患者入組上應(yīng)該有選擇，基線不差；另外，NeoVas的后擴率83.8%也高于Xience的74.2%，可能帶來一定的非可比因素。但至少從披露的TLF差值看（0.9% VS 1.1%），2年相比1年沒有出現(xiàn)Absorb那樣的顯著擴大。

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另外幾家生物可降解支架（BRS）的廠商公布的臨床數(shù)據(jù)：左下角是微創(chuàng)醫(yī)療的45人參與的FIM（首次人體試驗、相當于正式大臨床前的預(yù)試驗），1年-2年-3年的TLF都為0%，雖說FIM臨床數(shù)據(jù)的可比性比較差，但太好了感覺也是怪怪的；

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右下角是百心安的46人參與的FIM研究，1年TLF是2.2%、2年TLF是6.5%，F(xiàn)IM都有這么高的TLF，感覺后面也不用抱太大希望了；

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右上角是華安生物3年臨床結(jié)果，3年TLF是4.0%、明顯好于易生科技的TIVOLI支架，比藥物支架還低2.2%的TLF、數(shù)據(jù)確實強，不過拿二線國產(chǎn)支架做對照，對臨床數(shù)據(jù)的含金量還是很大的折扣。

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但即使是數(shù)據(jù)有一定水分，微創(chuàng)FIRESORB和華安XINSORB如此強勁的表觀數(shù)據(jù)，仍然值得重視。

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?（點擊可看大圖）?

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華安生物股權(quán)背后是威高集團，不過XINSORB是國內(nèi)冠脈介入泰斗級人物中山醫(yī)院的葛均波院士開發(fā)，不排除葛均波在某些設(shè)計上有重大突破。

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微創(chuàng)醫(yī)療的FIRESORB繼承了FIREHAWK的靶向洗脫設(shè)計，同時相比樂普NeoVas和雅培Absorb明顯降低了架梁，這兩個設(shè)計理論上都應(yīng)該會改善臨床表現(xiàn)。

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至少目前數(shù)據(jù)看，華安生物的XINSORB和微創(chuàng)醫(yī)療的FIRESORB可能都是不容小覷的潛在力量，其進一步臨床數(shù)據(jù)也值得關(guān)注。

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《電鰻快報》