我國(guó)是目前世界上乙肝(HBV)感染人數(shù)最多的國(guó)家，HBV感染占所有肝硬化和其他慢性肝病相關(guān)死亡人數(shù)的63%，占所有肝癌相關(guān)死亡人數(shù)的53%，使得乙肝成為影響我國(guó)肝病發(fā)病率和死亡率的主要影響因素。談到長(zhǎng)期困擾我國(guó)的乙肝治療問題，不得不提到我國(guó)乙肝治療路線極具代表性的“登峰計(jì)劃”。該方案是由福建廣生堂藥業(yè)股份有限公司(以下簡(jiǎn)稱“廣生堂”)于2015年所提出推動(dòng)的，據(jù)了解目前已取得多項(xiàng)關(guān)鍵進(jìn)展，本文將帶大家一探究竟。文章僅代表作者觀點(diǎn)，不代表任何專家及公司的意見。全文約4000字，預(yù)計(jì)閱讀時(shí)間6分鐘。

        難以回避的一組數(shù)字

        全球感染乙肝或丙肝(HCV)的人數(shù)已超過3.25億，每年約有134萬人因此失去生命。2020年，我國(guó)一般人群乙肝表面抗原陽性率為5%左右，乙肝病毒攜帶者人數(shù)為7000萬例，其中約2000-3000萬例需要抗病毒治療的慢乙肝患者，位居世界首位，每年新發(fā)病例100萬，死亡病例33萬，我國(guó)仍為乙肝病患大國(guó)。

        目前乙肝仍無法治愈，且易發(fā)展成肝纖維化、肝硬化，是全球80%原發(fā)性肝癌直接病因。3年前世衛(wèi)組織已提出了在2030年消滅病毒性肝炎的目標(biāo)，如今HCV已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)藥物治愈，但HBV的臨床治愈依舊任重道遠(yuǎn)。

        傳統(tǒng)乙肝治療局限明顯

        HBV是嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)家族的成員。HBV感染肝細(xì)胞后，共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)是作為乙肝病毒RNA轉(zhuǎn)錄和隨后的HBV-DNA生成的模板，其以附體形式存在于肝細(xì)胞核內(nèi)，開始建立自己的復(fù)制周期，并在細(xì)胞核中持續(xù)存在，導(dǎo)致HBV慢性感染。

        由于肝臟生理結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性和HBV病毒的頑固性，一直以來傳統(tǒng)乙肝治療方法包括核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NAs)、干擾素(IFN)均不能實(shí)現(xiàn)臨床治愈，一是因?yàn)樽鳛镠BV復(fù)制的關(guān)鍵模板的cccDNA深埋在細(xì)胞核內(nèi)難以被常規(guī)藥物清除，二是無法解除大量表達(dá)的HBsAg造成的T細(xì)胞免疫抑制，使人體的免疫系統(tǒng)面對(duì)HBV處于一種功能性耗竭的狀態(tài)。針對(duì)這兩大難點(diǎn)的藥物尚缺乏。

        HBV治療路線逐漸明晰

        隨著HBV病毒學(xué)基礎(chǔ)研究取得突破性進(jìn)展，為乙肝藥物的開發(fā)奠定了理論基礎(chǔ)，在過去的5年里，基于免疫調(diào)節(jié)劑、HBV進(jìn)入抑制劑、cccDNA靶向藥物、核衣殼裝配抑制劑、多聚酶抑制劑、非核苷制劑、HBsAg釋放抑制劑和RNA干擾藥物(siRNA)等主要研究方向的新型抗HBV藥物不斷涌現(xiàn)。由于早期業(yè)界開發(fā)不成體系，全球范圍內(nèi)甚少藥企及研究機(jī)構(gòu)明確提出自己的藥物聯(lián)用策略，經(jīng)歷從狂熱回歸理性后，部分企業(yè)和項(xiàng)目偃旗息鼓黯然退場(chǎng)，留下來少數(shù)設(shè)計(jì)初便具有科學(xué)前瞻性或經(jīng)及時(shí)修正的研發(fā)路線。

        眾多企業(yè)逐漸表現(xiàn)出策略上的殊途同歸：即實(shí)現(xiàn)HBV DNA(病毒載量控制)、cccDNA(源頭控制)、HBsAg(解除免疫抑制)三點(diǎn)結(jié)合。縱觀全球，福建廣生堂、Roche和Arbutus是在2017年美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)AASLD提出乙肝治愈共識(shí)聲明之前，最早獨(dú)立提出各自組合策略的三家公司，隨后強(qiáng)生、GSK、Aligos也跟進(jìn)此策略，組成了采取此策略并能夠留存在舞臺(tái)上角力的領(lǐng)先梯隊(duì)。

        完整治療路線的提出，“登峰計(jì)劃”組件就位

        作為一家在乙肝領(lǐng)域長(zhǎng)期精耕細(xì)作的企業(yè)，廣生堂早在2015年設(shè)計(jì)并提出自己的乙肝治愈路線圖，成為全球最早設(shè)計(jì)出自身乙肝治愈完整組合策略的企業(yè)之一，廣生堂將此方略命名為乙肝“登峰計(jì)劃”，意為攻克乙肝世界性醫(yī)學(xué)難題的高峰。其背后是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)論證及縝密的靶點(diǎn)組合設(shè)計(jì)，以最精簡(jiǎn)的路徑覆蓋最必要的靶點(diǎn)，確保足夠安全并兼顧“快而簡(jiǎn)、科學(xué)有效、口服經(jīng)濟(jì)”的組合，確保用藥經(jīng)濟(jì)性及在中國(guó)的可及性，讓所有乙肝患者都能最大獲益。

        彼時(shí)2015年國(guó)內(nèi)在攻克乙肝方向上基礎(chǔ)研究和藥物開發(fā)都相對(duì)滯后，而“登峰計(jì)劃”方略的提出極具前瞻性，令人振奮，其付諸實(shí)施更是融合了優(yōu)良科學(xué)基因：一方面是與強(qiáng)有力的開發(fā)者藥明康德聯(lián)合，定制開發(fā)打造出廣生堂后來為人所知曉的GST-HG141(乙肝核心蛋白抑制劑)、GST-HG131和GST-HG121(乙肝表面抗原抑制劑)三個(gè)PCC化合物，另一方面得到了莊輝院士及團(tuán)隊(duì)、侯金林教授、任紅教授、牛俊奇教授、王貴強(qiáng)教授等眾多中國(guó)頂尖臨床專家的支持、指導(dǎo)和幫助，匯聚了全國(guó)頂尖開發(fā)資源。

        兩大難題懸而未決，新藥機(jī)制創(chuàng)新有望攻破

        cccDNA控制：作用更優(yōu)的I類MOA核衣殼抑制劑與GST-HG141

        由于子代病毒的核衣殼組裝高度依賴于HBV-DNA病毒核心，需要錨定在核酸的特定位點(diǎn)上啟動(dòng)自發(fā)組裝過程，一旦受到干擾使組裝過程出錯(cuò)，或者子代HBV侵染后在肝細(xì)胞核膜上的脫殼受干擾，均能嚴(yán)重削弱子代病毒的毒性和再次侵染能力。這一類的化合物被稱為病毒核衣殼組裝抑制劑(CpAM)，是全球科研較為前沿的乙肝藥物作用靶點(diǎn)。

        而細(xì)分該類抑制劑實(shí)際上又包含了兩種MOA：誘導(dǎo)異常核心結(jié)構(gòu)的形成的II類MOA，以及誘導(dǎo)形成形態(tài)完整但病毒核酸缺失的衣殼的I類MOA。I類MOA的新型Cp抑制劑除能抑制病毒成熟組裝，還具有抑制HBV病毒在肝細(xì)胞核上脫殼的能力，從而阻止rc-DNA脫殼注入細(xì)胞核向cccDNA的轉(zhuǎn)變，干擾cccDNA庫(kù)的建立，直接抑制病毒復(fù)制。

        GST-HG141正是屬于I類MOA的新型CpAM，不同于更傳統(tǒng)的誘導(dǎo)異常衣殼形成機(jī)制的CpAM，這類新型CpAM在抑制HBV在肝細(xì)胞核上脫殼的效果更勝一籌，可對(duì)乙肝病毒進(jìn)行兩處堵截，一處是當(dāng)HBV在肝細(xì)胞核孔進(jìn)行脫殼時(shí)，GST-HG141可以附著在HBV表面來穩(wěn)定病毒衣殼結(jié)構(gòu)抑制HBV脫殼，以阻止HBV DNA進(jìn)入肝細(xì)胞核產(chǎn)生出cccDNA，進(jìn)而削減cccDNA儲(chǔ)備池，阻止cccDNA轉(zhuǎn)錄出多種mRNA并續(xù)貫復(fù)制出三種主要抗原;另一處是GST-HG141憑借其強(qiáng)于核酸的親合力，在子代HBV組裝時(shí)誘導(dǎo)病毒衣殼蛋白不依賴于子代HBV-DNA發(fā)生自發(fā)組裝，大量形成不包含子代HBV-DNA的沒有毒力的空泡病毒，進(jìn)而喪失病毒復(fù)制能力。

        GST-HG141的項(xiàng)目開發(fā)基于大量SAR研究，不斷優(yōu)化先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)、提高化合物活性，跟當(dāng)下最好的化合物做頭對(duì)頭研究，可以說在各個(gè)方面的特性都不遜于目前全球藥物研發(fā)公司已公布的最好的Cp抑制劑。近期在2021年亞太肝病研究學(xué)會(huì)(APASL)年會(huì)期間展示的GST-HG141的臨床前數(shù)據(jù)也顯示較為理想的結(jié)果，因此可以預(yù)見GST-HG141較之傳統(tǒng)MOA擁有更高的cccDNA抑制率，更好的藥效，更短的治療周期。

        目前同屬這種MOA的還有Assembly Bioscience的ABI-H0731、ABI-H2158及ABI-H3733，其中國(guó)區(qū)獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利已授權(quán)給百濟(jì)神州，Assembly有資格獲得至多約為5億美元的潛在開發(fā)、藥政及凈銷售額里程碑付款及凈銷售額的分級(jí)特許使用費(fèi)，側(cè)面展現(xiàn)其藥物機(jī)制的優(yōu)越性。

        GST-HG141項(xiàng)目已與上海方達(dá)生物合作并完成在健康受試者中進(jìn)行的Ia期臨床，沒有發(fā)現(xiàn)顯著的安全性問題，受試者耐受性良好;即將借助泰格醫(yī)藥的平臺(tái)優(yōu)勢(shì)合作開展有乙肝患者參與的Ib期臨床，如能夠順利通過I期臨床安全性測(cè)試，那么預(yù)期有望在2021年開始的II期臨床中體現(xiàn)出有效性是大概率事件，因此臨床成功率將大幅上升。

        HBsAg控制：乙肝表面抗原抑制劑GST-HG131

        控制乙肝表面抗原HBsAg對(duì)乙肝治愈的重要性正在日漸被業(yè)內(nèi)所認(rèn)知。HBsAg參與了HBV對(duì)肝細(xì)胞的識(shí)別，并且過量的表達(dá)無疑癱瘓了生物體免疫系統(tǒng)的識(shí)別功能，即使HBV發(fā)生整合失去了傳代能力，卻很可能依然表達(dá)海量的HBsAg以迷惑免疫系統(tǒng)，為HBV持續(xù)的傳播感染創(chuàng)造條件。同時(shí)也很可能用于標(biāo)記已感染肝細(xì)胞，避免受重復(fù)感染提高HBV感染的效率。因此Replicor、Roche、GSK、Novartis、Gilead等眾多公司都在自己的組合方案中加入了HBsAg控制的環(huán)節(jié)，包括采用小分子、大分子寡聚核酸系列、RNAi或LNA手段，手段多樣但目的相同。

        在HBsAg mRNA小分子去穩(wěn)定劑領(lǐng)域，Roche是全球范圍內(nèi)最早開發(fā)的廠家，代表藥物RG7834，雖因安全性問題止步于臨床I期，但帶來的驚人藥效展示了這類化合物的臨床價(jià)值。該類小分子HBV-RNA去穩(wěn)定劑是通過作用于宿主PAPD5/7蛋白(酶)，使HBV mRNA Poly(A)尾聚合受阻，產(chǎn)生HBV-RNA去穩(wěn)定降解作用，導(dǎo)致HBV轉(zhuǎn)錄物大量減少，對(duì)HBsAg mRNA影響尤甚，與其他抗HBV藥物作用機(jī)制相結(jié)合已顯示疊加效應(yīng)。

        廣生堂很清楚HBsAg控制的重要意義，極具前瞻性地早早將HBsAg抑制劑開發(fā)作為“登峰計(jì)劃”的重要組成部分，確定適合口服的小分子RNA去穩(wěn)定劑是主要研究方向，先后立項(xiàng)了兩個(gè)具有很強(qiáng)HBsAg抑制作用且沒有RG7834脫靶毒性的一類創(chuàng)新藥化合物：GST-HG131、GST-HG121。其中廣生堂的一代HBsAg抑制劑GST-HG131開發(fā)進(jìn)度緊隨RG7834之后，隨著RG7834退出已成為這一靶點(diǎn)當(dāng)之無愧的first in class品種。

        從進(jìn)度上看， 2020年3月5日GST-HG131成為中國(guó)首個(gè)獲批臨床的乙肝表面抗原(HBsAg)抑制劑，2020年9月由上海方達(dá)生物承接，在吉林大學(xué)第一醫(yī)院?jiǎn)?dòng)Ia期臨床，由病毒性肝炎治療領(lǐng)域著名專家牛俊奇教授以及丁艷華教授共同擔(dān)任Ia期臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)人(PI)，如無意外很可能于年內(nèi)完成一期臨床，屆時(shí)應(yīng)會(huì)首次揭示這類靶點(diǎn)化合物一定的臨床藥效，如具有足夠安全性，II期臨床成功概率將大大增加，且有望于年內(nèi)發(fā)起單藥和聯(lián)合用藥的二期國(guó)際、多中心臨床試驗(yàn)。

        有備無患，GST-HG121也已就緒

        廣生堂的二代HBsAg抑制劑GST-HG121具有十分獨(dú)特的化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)、是在安全性、有效性方面重新平衡所得的產(chǎn)物，具備卓越的體外和動(dòng)物體內(nèi)藥效數(shù)據(jù)以及優(yōu)異的安全性，于2020年8月27日獲得兩件臨床批件，有望成為繼GST-HG131之后，另一個(gè)有效性更優(yōu)、安全性超越國(guó)際同靶點(diǎn)研究項(xiàng)目的HBsAg抑制劑。

        GST-HG121雖尚未開展臨床，但從廣生堂官方公開信息分析，在同一靶點(diǎn)布局有了臨床后備化合物或效果更優(yōu)的二代品種，將能夠從容應(yīng)對(duì)GST-HG131不同推進(jìn)結(jié)果，足以確保“登峰計(jì)劃”的完整性。體現(xiàn)廣生堂建立在Roche RG7834前車之鑒上更堅(jiān)定而慎重的態(tài)度，以及攻克乙肝臨床治愈志在必得的決心。

        角逐全球新藥研發(fā)，乙肝治愈迎曙光

        根據(jù)廣生堂設(shè)計(jì)的治療方案，以NAs大幅降低病毒載量后，配合使用CpAM化合物GST-HG141削減cccDNA儲(chǔ)備池，誘導(dǎo)病毒“枯竭”，最后續(xù)貫使用GST-HG131實(shí)現(xiàn)HBsAg血清學(xué)清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換，進(jìn)而解除人體免疫系統(tǒng)功能性耗竭狀態(tài)，就有可能重啟人體免疫監(jiān)視恢復(fù)免疫防御功能，最終實(shí)現(xiàn)以停藥為目的的臨床治愈目標(biāo)，在此之前可能會(huì)出現(xiàn)二聯(lián)過渡方案。GST-HG141和GST-HG131基本上保持了一致的推進(jìn)進(jìn)度，為今后的聯(lián)用組合方案創(chuàng)造便利條件。

        憑借針對(duì)HBV病毒生命周期關(guān)鍵通路創(chuàng)新藥的研發(fā)加碼和多方努力，廣生堂 “登峰計(jì)劃”以其策略科學(xué)完整性，單品的機(jī)制優(yōu)勢(shì)，開發(fā)進(jìn)度等綜合優(yōu)勢(shì)，非常有實(shí)力代表國(guó)內(nèi)乃至全球乙肝藥物研究領(lǐng)域先進(jìn)水平，足以與海外企業(yè)同臺(tái)角逐。

        自從1999年第一個(gè)NAs抗病毒藥物問世以來，乙肝抗病毒治愈的腳步漸行漸近。國(guó)人憑借智慧和創(chuàng)新的探索未曾止步，以廣生堂為代表的企業(yè)處處體現(xiàn)責(zé)任與使命感，以攻克中國(guó)等亞洲人群為主的乙肝治愈難題為目標(biāo)，欲為龐大患者群體帶來福音，值得我們共同期待順利摘取果實(shí)的一刻。

《電鰻快報(bào)》