原標(biāo)題：這家乙肝新藥生產(chǎn)企業(yè)19年前由北美留學(xué)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)立，登陸科創(chuàng)板“關(guān)鍵期”原研新藥飽受爭(zhēng)議，公司最新回應(yīng)來了!

        2019年最后一天，乙肝新藥生產(chǎn)企業(yè)杰華生物在青島證監(jiān)局進(jìn)行輔導(dǎo)備案登記，有意向登陸科創(chuàng)板，輔導(dǎo)機(jī)構(gòu)為國(guó)泰君安，境內(nèi)主要經(jīng)營(yíng)實(shí)體為杰華生物技術(shù)(青島)有限公司。

        杰華生物的主要產(chǎn)品為治療乙型肝炎的“樂復(fù)能”，是種以免疫療法為基礎(chǔ)的蛋白質(zhì)新藥。2018年4月，樂復(fù)能獲國(guó)家藥監(jiān)局頒發(fā)的新藥證書，今年1月1日，正式進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保報(bào)銷目錄，納入醫(yī)?；鹬Ц斗秶５@款原研新藥卻飽受爭(zhēng)議，癥結(jié)核心圍繞審批程序、藥品有效性與安全性展開。

        近日，證券時(shí)報(bào)記者走進(jìn)這家極少對(duì)媒體開放的公司，探訪其生產(chǎn)設(shè)備、產(chǎn)品，采訪公司董事長(zhǎng)劉龍斌等高管，解答公眾質(zhì)疑。

        仿制藥賺“第一桶金”

        青島市嶗山區(qū)科苑緯三路是杰華生物青島生產(chǎn)基地所在，與海爾工業(yè)園相隔不遠(yuǎn)，公司周邊是上市公司聚集區(qū)，還坐落著青島另外兩家上市公司，即康普頓與華仁藥業(yè)。

        杰華生物辦公樓以及生產(chǎn)基地多為新建，記者拍照時(shí)被走上前的保安人員阻止。

        杰華生物由北美留學(xué)團(tuán)隊(duì)在2001年創(chuàng)立，科研中心在北美，生產(chǎn)工藝研發(fā)團(tuán)隊(duì)在北京，生產(chǎn)基地則建于青島。青島生產(chǎn)基地于2016年7月投入批量試生產(chǎn)，共分三層，每層15000平米，每層高7米，為夾心結(jié)構(gòu)，里面的發(fā)酵、純化、包裝、灌裝設(shè)備一應(yīng)俱全，關(guān)鍵設(shè)備多是日本、德國(guó)廠家生產(chǎn)，但是廠房?jī)?nèi)并無人員在生產(chǎn)。

        帶領(lǐng)參觀的公司生產(chǎn)負(fù)責(zé)人稱，因?yàn)榕R近春節(jié)，生產(chǎn)人員已經(jīng)放假，所以工廠暫無生產(chǎn)人員。

        雖然只是三層車間，其產(chǎn)能則是巨大的。車間一年可以生產(chǎn)8000萬支藥品，每支價(jià)格為325元，也就是說，產(chǎn)值在260億元左右，這還是公司產(chǎn)品納入醫(yī)保降價(jià)43%之后的產(chǎn)值。上述帶領(lǐng)參觀的負(fù)責(zé)人介紹，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)不同于重工業(yè)，并不需要大量用地與廠房。

        杰華生物采用技術(shù)為基因改組技術(shù)(DNA shuffling)，2018年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的一名獲得者利用的技術(shù)就是基因變化和選擇研究，不過他改造的蛋白質(zhì)用在了工業(yè)領(lǐng)域。憑借這項(xiàng)技術(shù)，杰華生物研究開發(fā)了蛋白質(zhì)藥物“樂復(fù)能”，英文名稱為Novaferon。樂復(fù)能是公司歷經(jīng)18年研發(fā)的第一個(gè)NCE(New Chemical Entities)類藥物，其治療慢性乙型肝炎的適應(yīng)癥已獲新藥證書并投產(chǎn)。除此之外，公司還研發(fā)了Nova-EPO與Nova-GM-CSF，這兩項(xiàng)藥物可分別用于促紅細(xì)胞生長(zhǎng)、治療粒細(xì)胞減少癥。

        在杰華生物一間會(huì)議室內(nèi)，掛著公司產(chǎn)品取得的美國(guó)專利證書。杰華生物的三款藥物已獲得美國(guó)、歐盟、日本、中國(guó)等主要國(guó)家100多項(xiàng)發(fā)明專利授權(quán)。Novaferon、Nova-EPO 擁有亞洲地區(qū)的不可撤銷的專利授權(quán);而Nova-GM-CSF 擁有不可撤銷的全球?qū)＠跈?quán)。

        杰華生物具有諸多“第一”的名頭。樂復(fù)能是國(guó)內(nèi)第一個(gè)原創(chuàng)蛋白質(zhì)新藥，是30年來世界上首個(gè)全新種類乙肝治療新藥，是我國(guó)藥典委員會(huì)首次在世界衛(wèi)生組織之前命名的新藥，也是山東省14年來第一個(gè)1類新藥。

        “我們只做原創(chuàng)新藥，也就是NCV。”采訪中，杰華生物董事長(zhǎng)劉龍斌多次提及公司戰(zhàn)略方向。杰華生物創(chuàng)建團(tuán)隊(duì)是一支北美留學(xué)團(tuán)隊(duì)，劉龍斌做過科研與醫(yī)生，最終走向創(chuàng)業(yè)之路，于2001年創(chuàng)建杰華生物。劉龍斌認(rèn)為，一個(gè)真正的生物新藥不論基因序列還是蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)均應(yīng)為世界首創(chuàng)，能獲得世界發(fā)明專利保護(hù)。

        支撐杰華生物18年研發(fā)、生產(chǎn)的是公司自有資金，公司沒有引入一名外部投資者。雖然公司目前只做原研藥，但劉龍斌介紹了自己的“第一桶金”，上世紀(jì)90年代，他做的是仿制藥，在中國(guó)境內(nèi)利用美國(guó)的技術(shù)做出仿制藥，然后銷往沒有專利保護(hù)的國(guó)家，這種經(jīng)歷也為以后做生物創(chuàng)新藥打下產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)。2001年之后，與仿制藥徹底切斷，進(jìn)入原研藥領(lǐng)域。

        毀與譽(yù)相伴相生，專利過百、原研藥已經(jīng)生產(chǎn)并進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷目錄、生產(chǎn)設(shè)備一應(yīng)俱全，但社會(huì)上質(zhì)疑杰華生物產(chǎn)品的聲音也一直存在。

        程序瑕疵：未獲乙肝臨床申請(qǐng)

        樂復(fù)能是杰華生物上市的第一款和唯一一款藥品，外界對(duì)公司的攻擊多來源于此藥。

        2018年4月12日，樂復(fù)能正式完成治療慢性乙肝疾病藥物的注冊(cè)申請(qǐng)，獲得國(guó)家新藥注冊(cè)批準(zhǔn)(國(guó)藥證字S20180001，國(guó)藥準(zhǔn)字S20180002)上市。

        公司為獲得注冊(cè)申請(qǐng)走過的步驟有瑕疵，核心問題是樂復(fù)能沒有乙肝臨床批件，僅有抗腫瘤的臨床批件卻被批準(zhǔn)上市。

        在臨床研究中，杰華生物首先申報(bào)了治療腫瘤的適應(yīng)癥，CDE(國(guó)家食藥監(jiān)局藥品評(píng)審中心)和原CFDA(國(guó)家食藥監(jiān)局)在一期臨床試驗(yàn)后，批準(zhǔn)了樂復(fù)能多瘤種二三期臨床研究。

        杰華生物回應(yīng)，考慮到乙肝臨床前試驗(yàn)沒有特殊材料，在倫理委員批準(zhǔn)下，增加了樂復(fù)能治療慢乙肝的二三期臨床研究，并在完成臨床試驗(yàn)后獲得了CDE的受理，在上市許可前，與杰華生物舉行了溝通會(huì)。按雙方確認(rèn)的溝通會(huì)會(huì)議紀(jì)要，舉行了專家審評(píng)咨詢會(huì)，對(duì)樂復(fù)能治療乙肝的安全性和有效性進(jìn)行了審核，絕大多數(shù)專家同意樂復(fù)能上市。

        另外，在審批過程中，CDE幾次向CFDA提交了質(zhì)疑報(bào)告。而臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)核查要點(diǎn)中，沒有規(guī)定臨床審批為一票否決。劉龍斌認(rèn)為，這背后原因或?yàn)橛|及了國(guó)際藥企巨頭的利益，是它們從中作梗，阻撓樂復(fù)能通過批準(zhǔn)。

        劉龍斌還解釋，杰華生物的試驗(yàn)都是按照美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，按照CFDA標(biāo)準(zhǔn)填報(bào)。杰華生物也正趕上了國(guó)家藥品審批的改革，較為幸運(yùn)。杰華生物稱，國(guó)家藥監(jiān)部門不因程序瑕疵而扼殺具有突破性療效的創(chuàng)新藥，體現(xiàn)了實(shí)事求是的科學(xué)精神。

        CDE根據(jù)專家會(huì)議形成的評(píng)價(jià)共識(shí)認(rèn)為，樂復(fù)能3個(gè)月療程的數(shù)據(jù)對(duì)于慢性乙肝治療有初步療效，但對(duì)照評(píng)價(jià)共識(shí)，在試驗(yàn)的主要療效指標(biāo)、療程、3個(gè)月療程的停藥隨訪時(shí)間均與共識(shí)不符，因此現(xiàn)有治療還不能確證樂復(fù)能最終的有效性、不能評(píng)價(jià)其長(zhǎng)期安全性。

        最終CDE給出了有條件批準(zhǔn)上市的決定，被給出了并要求后續(xù)繼續(xù)開展相關(guān)臨床試驗(yàn)以進(jìn)一步提供數(shù)據(jù)。在批準(zhǔn)上市以后 5 年內(nèi)進(jìn)行總結(jié)報(bào)告并遞交監(jiān)管機(jī)構(gòu)。如果更大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果不支持現(xiàn)有臨床結(jié)論，可能導(dǎo)致撤銷本品種批準(zhǔn)文號(hào)。

        杰華生物對(duì)此解釋為，所有新藥在中國(guó)上市有效期為5年，之后都要通過審核與批準(zhǔn)才繼續(xù)有效;創(chuàng)新藥存在很多問題需要回答，需提交更多有效性、安全性數(shù)據(jù)，這種審批方式是一種進(jìn)步，PD1抗體和971都是有條件上市。

        在近日批準(zhǔn)阿爾茨海默癥藥物971上市注冊(cè)申請(qǐng)的描述中，CFDA使用了“有條件批準(zhǔn)”幾個(gè)字，并稱“要求申請(qǐng)人上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長(zhǎng)期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時(shí)提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)”。

        有效性和安全性受質(zhì)疑

        除了樂復(fù)能的審批程序瑕疵，樂復(fù)能的有效性與安全性也被質(zhì)疑。

        所有的結(jié)果要靠試驗(yàn)說話。藥品的臨床研究主要就是證明藥品的安全性和有效性。而杰華生物的樂復(fù)能只進(jìn)行了3個(gè)月的雙盲試驗(yàn)，3個(gè)月的開放標(biāo)簽治療。

        杰華生物的解釋為，使用樂復(fù)能單藥治療乙肝，在試驗(yàn)沒有證實(shí)其療效前，對(duì)病人存在未知的風(fēng)險(xiǎn)：如數(shù)據(jù)不支持樂復(fù)能療效，則耽誤治療時(shí)間。此外，按照當(dāng)時(shí)治療指南要求，乙肝用免疫治療藥物-干擾素治療的療程至少達(dá)到6個(gè)月時(shí)間，樂復(fù)能臨床雙盲試驗(yàn)治療3個(gè)月的數(shù)據(jù)還不能完成分析和解除盲態(tài)，按倫理要求必須為試驗(yàn)病人進(jìn)行3個(gè)月的開放治療，由病人自愿選擇試驗(yàn)用藥或?qū)φ瘴铩Ｖ衅诜治鲲@示，3個(gè)月的雙盲治療完成后，所有試驗(yàn)病人總體療效優(yōu)于現(xiàn)有藥物，最后患者都選用樂復(fù)能作為后3個(gè)月的開放治療藥物。

        目前治療乙肝的藥物有兩類，即核苷(酸)類似物NAs以及干擾素藥物。而樂復(fù)能試驗(yàn)對(duì)照藥物選用的只是普通干擾素類，有人據(jù)此質(zhì)疑樂復(fù)能的有效性。

        杰華生物解釋，按照雙盲試驗(yàn)要求，試驗(yàn)藥物去與對(duì)照藥物在外觀、包裝、使用方法等必須盡量一致，而NAs是口服，樂復(fù)能只能注射且前期為每日一次，所以只能選擇干擾素而非NAs作為雙盲試驗(yàn)對(duì)照藥，長(zhǎng)效干擾素因用藥時(shí)間不同，為每周注射一次，也只能排除在試驗(yàn)外。

        干擾素和NAs經(jīng)過長(zhǎng)期大規(guī)模臨床使用，大數(shù)據(jù)顯示常規(guī)單藥治療的E抗原轉(zhuǎn)陰率(表示肝細(xì)胞內(nèi)乙肝病毒復(fù)制停止)都未達(dá)到30%。而杰華生物委托第三方分析顯示，樂復(fù)能3個(gè)月的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(E抗原轉(zhuǎn)陰、E抗體出現(xiàn))的療效與普通干擾素和長(zhǎng)效干擾素1年療效相當(dāng)。

        至于安全性，樂復(fù)能在藥品說明書的不良反應(yīng)一項(xiàng)所列較多，多數(shù)患者出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、乏力、肌肉酸痛、腸胃系統(tǒng)反應(yīng)等，足足有三個(gè)自然段介紹了副作用。

        劉龍斌認(rèn)為，中國(guó)很多藥此前副作用注明不多，這是不對(duì)的。比如，現(xiàn)在購(gòu)買進(jìn)口的抗生素，說明書里列明較多副作用，這是中國(guó)需要學(xué)習(xí)的方面。如果在藥品安全性基礎(chǔ)上，列明問題，并在摸索中解決，這是進(jìn)步。

        另外，杰華生物官網(wǎng)顯示，樂復(fù)能分子系具有抑制病毒復(fù)制、腫瘤細(xì)胞增殖及免疫功能調(diào)節(jié)作用的廣譜免疫治療蛋白質(zhì)藥物，其潛在臨床應(yīng)用范圍可覆蓋病毒性疾病、腫瘤和自身免疫性疾病的治療。截至目前，樂復(fù)能實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果顯示：樂復(fù)能對(duì)乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、禽流感病毒等有直接抑制作用;體外對(duì)14種腫瘤細(xì)胞系有較強(qiáng)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用，如肝癌、腸癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、食道癌……

        有這么多的功能，樂復(fù)能豈非成了萬能藥?是否夸大了效果?劉龍斌稱，首先這只是研究的“潛力”。樂復(fù)能具備廣譜治療功效，近年廣譜治療概念在國(guó)內(nèi)逐漸被接受。

        闖關(guān)科創(chuàng)板能否成功?

        2019年的最后一天，即12月31日，杰華生物在青島證監(jiān)局輔導(dǎo)備案登記，輔導(dǎo)機(jī)構(gòu)為國(guó)泰君安，意圖沖刺科創(chuàng)板。

        在輿論質(zhì)疑聲中，杰華生物的前途并未可知。但杰華生物在資本市場(chǎng)上的動(dòng)作大概率會(huì)越來越多。

        此前，杰華生物已在謀劃上市融資。2018年9月，在“山東省首家獨(dú)角獸企業(yè)入榜發(fā)布儀式”上，劉龍斌表示杰華生物已經(jīng)啟動(dòng)上市進(jìn)程，擬于2019年在香港上市，但是如今將目光轉(zhuǎn)向科創(chuàng)板。

        如今杰華生物的所有投資均為高管出資，在2018年，杰華生物也曾試圖引進(jìn)投資者，但最終不了了之。2018年4月，銀鴿集團(tuán)試圖介入杰華生物，約定銀鴿集團(tuán)和 iCapital Limited 共同設(shè)立離岸公司作為投資主體，通過受讓老股以及投資新股的方式以2.73億美元收購(gòu)杰華生物1400萬股股份，占杰華生物擴(kuò)大股份后的10%。

        劉龍斌向證券時(shí)報(bào)透露了當(dāng)時(shí)的細(xì)節(jié)，包括談判細(xì)節(jié)、估值過程，銀鴿集團(tuán)很有誠(chéng)意，及時(shí)繳納保證金，現(xiàn)在仍有大量資金在杰華生物股東賬上，但是因?yàn)殂y鴿集團(tuán)內(nèi)部有不少問題，最終決定終止。

        融資雖未成功，但給了杰華生物一個(gè)估值，若銀鴿集團(tuán)投資成功，投后估值約為27.3億美元。

        至于證券時(shí)報(bào)記者提問的目前公司營(yíng)收和利潤(rùn)情況，劉龍斌并未詳細(xì)回答，而只是說“我們有不錯(cuò)的盈利記錄，肯定成規(guī)模。”

        網(wǎng)上僅能查到的杰華生物營(yíng)收數(shù)據(jù)顯示，“截至2018年11月，杰華生物的銷售額達(dá)到6億元，可貢獻(xiàn)稅收1億元以上”，此后再無最新數(shù)據(jù)。

        樂復(fù)能賽道寬廣，根據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)有兩三千萬乙肝病人，每年有100萬人左右的新增病人， 僅山東省每年就有七八萬人。乙肝會(huì)導(dǎo)致肝硬化，進(jìn)而導(dǎo)致肝癌，中國(guó)每年肝癌發(fā)病50萬人，占全球的一半，有80%的肝癌是由乙肝引起。中國(guó)正規(guī)治療的乙肝病人，為12%到15%之間，百分之八十幾的人還沒治療。每個(gè)病人治療費(fèi)用為37萬元左右。

        劉龍斌認(rèn)為，杰華生物計(jì)劃一年治療20萬病人，也就是病人總數(shù)的1%左右，占新增病人的五分之一。而且，藥物進(jìn)入醫(yī)保之后，一般銷量會(huì)大幅增加。

        對(duì)于公司以后如何推進(jìn)樂復(fù)能的抗腫瘤研究，劉龍斌稱，目前公司的研究，除了乙肝在中國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)，之后進(jìn)行的新藥用途研究，都希望在國(guó)際上向全世界的監(jiān)管系統(tǒng)申報(bào)，同步向中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè)批準(zhǔn)。

        有意思的是，至于公司擁有的三款藥物，哪一款最先可能拿到批文成為NCV，劉龍斌認(rèn)為是Nova-EPO。“時(shí)間不敢完全確定，但是我們會(huì)盡快往前面趕。我覺得這一天不會(huì)太遠(yuǎn)。”

        責(zé)任編輯：陳悠然 SF104

《電鰻快報(bào)》