《電鰻快報》文/張凌云

        3月2日，近日,黑龍江珍寶島藥業股份有限公司(以下簡稱“珍寶島”或“公司”) 與 BIOLOGICAL E. LTD.(以下簡稱“BE”)簽署了《供應協議》，BE 公司指定珍寶島作為其生產的注射用達托霉素(500mg)產品，在中國區域的營銷、銷售 和分銷的獨家經銷商。根據協議規定，在考慮向中國大陸授予產品排他性許可時，珍寶島將按照里程碑向 BE 支付注射用達托霉素(500mg)許可費10萬美元。本次交易不屬于關聯交易和重大資產重組事項，屬于總經理辦公會審批權限，無需提交公司董事會及股東大會審議。

        公告顯示，BE 公司是印度主要的制藥和疫苗生產商，擁有 70 年悠久歷史，是一家多產 品、多核心和多市場運營的公司，主要產品領域包括抗感染、罕見病、呼吸疾病、 胃腸道疾病等。BE 公司位于印度特蘭加納州海德拉巴的最新的現代化工廠，經 美國食品藥品監督管理局(USFDA)和日內瓦世衛組織(WHO)資格預審。在其印 度 Kolthur 廠區增加的最新的注射劑工廠，已獲得美國 FDA 認證。達托霉素等 注射劑產品已獲得美國食品藥品監督管理局(USFDA)的仿制藥申請(ANDA)批 準。BE 公司為非上市公司，其最近一年主要財務指標等其他信息被其認為是商 業機密，因此無法提供。BE 公司與珍寶島之間在產權、業務、資產、債權債務、人員等方面不存在任何關聯關系以及其它可能或已經造成本公司對其利益傾斜的其它關系。

        達托霉素原研公司為禮來公司(Eli Lilly & Co )，禮來公司將達托霉素開發權利授權給 Cubist Pharmaceutical(以下簡稱“Cubist”)，后 Cubist 公司被美國默沙東公司(Merck & Co )收購。2003 年注射用達托霉素在美國批準上市,用于治療金黃色葡萄球菌(包括耐 甲氧西林金黃色葡萄球菌 MRSA)，化膿性鏈球菌，無乳鏈球菌，擬乳鏈球菌變 種亞種和糞腸球菌(僅對萬古霉素敏感的分離株)引起的復雜的皮膚和皮膚軟組 織感染(cSSSI);2006 年美國食品藥物管理局(FDA)批準注射用達托霉素用于成年和小兒患者(1 至 17 歲)的金黃色葡萄球菌血液感染(菌血癥)，包括 由甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA) 起的右側感染性心內膜炎(RIE)感染。在歐盟，該藥用于治療復雜的皮膚和軟 組織感染(cSSTI)，金黃色葡萄球菌引起的 RIE 和與 RIE 或復雜的皮膚和軟組 織感染(cSSTI)相關的金黃色葡萄球菌菌血癥。中國批準的適應癥與美國類似。 達托霉素的全球峰值銷售出現在 2015 年，2015 年全球市場約 12.8 億美元。 根據米內網公立醫療機構終端數據，達托霉素 2018 年中國市場規模人民幣 6,000 萬元左右，與 2017 年同比增長 100.54%，主要公司包括江蘇恒瑞、海正、中美 華東、Cubist，其中恒瑞占據 50.09%市場份額，海正占據 22.94%的市場份額， 中美華東占據 22.69%市場份額，Cubist 占據 4.29%市場份額。

        《電鰻快報》了解到，耐藥革蘭陽性菌如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)和耐萬古霉素腸球菌 (VRE)，是醫院內細菌感染的主要致病菌，可引起血流感染、皮膚軟組織感染、 肺炎、感染性心內膜炎等。據 CHINET 中國細菌耐藥檢測結果(2017 年)顯示， 耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)平均檢出率為 35.3%，高于歐美國家;萬古 霉素最低抑菌濃度(MIC)有所增加、耐萬古霉素腸球菌(VRE)檢出率逐年升高、 臨床介入性操作不斷增加，以上原因使革蘭陽性菌所致感染的治療更為困難。目前治療 MRSA 的藥物主要包括萬古霉素、利奈唑胺和達托霉素，不同的抗 MRSA 藥物，其作用靶點、抗菌譜、藥物組織穿透性等特點均不相同，需根據病原菌以 及感染類型選擇不同種類的抗菌藥物。 達托霉素是一種新型環脂肽類抗菌藥物，其作用機制不同于任何其他的抗生 素。達托霉素與細菌細胞膜結合,并引起細胞膜電位的快速去極化，細胞膜電位 的這種缺失抑制 DNA、RMA 和蛋白質的合成,最終導致細菌細胞死亡;達托霉素是 親水性抗生素，在皮膚、骨骼、血栓等組織穿透力較強，每 24 小時僅需給藥一次;達托霉素對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)有較好的殺菌效果，也是美國 食品藥品監督管理局(FDA)批準治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)血流感 染的一線抗生素，對耐萬古霉素腸球菌(VRE)、萬古霉素中介的金黃色葡萄球 菌(VISA)、異質性萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌(hVISA)等均具有抗菌活性。

        主要協議內容顯示，BE 公司指定珍寶島作為其注射用達托霉素(500mg)在中國區域的營銷、銷 售和分銷的經銷商，以滿足私人和政府招標業務的需求。BE公司根據中國注冊要求，以商標名稱或通用名稱提供注射用達托霉素(500mg)，在訂單確定的90日內供應珍寶島足夠的產品，產品剩余保質期不應 該低于24個月，產品供應以收到貨物為判斷標準。珍寶島在每個季度應該提供 給 BE 連續 6 個月的銷售預測用于 BE 的生產計劃。珍寶島以協議中約定價格購買注射用達托霉素(500mg)，如果通用名產品 最低中標價發生變化超過 20%，雙方共同商討更合適的供貨價格。

        根據協議約定，在考慮向中國大陸授予產品排他性許可時，珍寶島將按照以 下里程碑向 BE 支付注射用達托霉素(500mg)許可費 10 萬美元：(1)里程碑 I-雙方簽署協議并由 BE 將注冊資料移交給珍寶島后，收取許 可費的 30%;(2)里程碑 II-成功向中國食品藥品監督管理局(NMPA)提交注冊資料后 需支付許可費的 30%;(3)里程碑 III-收到中國食品藥品監督管理局(NMPA)的上市批準/注冊 批準后，應支付 40%的許可費用。

        BE 應供應并提供與所述產品有關的完整技術資料及合法信息，以使珍寶島 能夠在中國大陸內完成產品注冊。如果根據中國當地主管部門要求或相關法律法 規的要求，需要補充實驗或臨床研究，BE 將承擔藥學(CMC)部分在印度當地的 試驗，珍寶島承擔中國的臨床試驗。藥學(CMC)部分的試驗需要在珍寶島提出 后一年內完成，否則珍寶島有權終止合同，且 BE 退回或賠償所有珍寶島已經支 付的費用。只要協議有效，BE 是該產品注冊的所有者，而珍寶島將是協議有效期內在 中國的產品注冊證的持有者。產品在該地區的注冊費用應由珍寶島完全承擔。珍 寶島應努力在自本協議簽署之日起 3 年內，以品牌或通用名形式對注射用達托霉素(500mg)完成注冊。

        BE 公司的注射用達托霉素(500mg)是在美國批準上市的仿制藥產品，協議 簽訂后，珍寶島將取得該產品在中國市場的獨家銷售許可授權;在取得中國食品 藥品監督管理局(NMPA)進口注冊批件或上市許可批件后，珍寶島將陸續開展該 產品在中國大陸地區的銷售業務。

        近年來，公司主營業務逐步由以中藥為主向中藥、化藥、生物藥并重轉型，注射用達托霉素(500mg)產品的引進，有助于豐富公司的產品品種，形成并加強公司現有的抗感染產品管線;通過與國外公司合作，拓展了國際新領域作為實現珍寶島戰略轉型升級的重要部署，大大提升珍寶島的核心競爭力和品牌影響力。

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