CAR-T細胞療法的治療機制與發(fā)展現(xiàn)狀及前景

        CAR-T(ChimericAntigenReceptorT-Cell)，中文全稱叫做嵌合抗原受體T細胞，是細胞免疫療法中最熱門的分支療法之一。

        簡單地說，CAR-T療法是通過基因改造技術(shù)，在T細胞(人體內(nèi)一種重要的免疫細胞)上加入一個嵌合抗原受體(CAR)，并將CAR-T細胞在實驗室中大量生長，然后再注入到患者體內(nèi)，從而讓免疫T細胞不僅能夠特異性地識別癌癥細胞，同時可以激活T細胞殺死癌癥細胞。如下圖所示，具體CAR-T細胞治療過程的機制可以參考財華社編輯的示意圖，輔助讀者們更好理解CAR-T細胞療法。

        相較于手術(shù)治療、放射性治療、藥物治療等傳統(tǒng)療法，CAR-T療法是細胞免疫療法中的新領域。目前，CAR-T療法主要用于治療血液瘤。以CAR-T療法為代表的細胞及基因治療相對于當下的藥物治療具有更精準，更強效，更低毒，更廣譜等優(yōu)勢，有望成為現(xiàn)有藥物治療手段的重要補充和協(xié)同，擁有廣闊的市場空間。

        據(jù)弗若斯特沙利文報告顯示，隨著全球癌癥患病率持續(xù)上升、適應癥向?qū)嶓w瘤擴展、安全性改善、制造技術(shù)及效率改善、產(chǎn)品認可度提升及政策利好等因素驅(qū)動，預計全球CAR-T細胞療法市場將從2019年7億美元增至2024年66億美元，2019年至2024年的復合年增長率為55%。截至2030年，全球CAR-T市場預計達至218億美元，2024年至2030年的復合增長率為22.1%。

        在未來百億美元增量市場中，中國與美國的CAR-T企業(yè)或?qū)⒊蔀樽詈蟮内A家。據(jù)了解，現(xiàn)階段全球CAR-T療法臨床試驗登記項目中，主要分布在中國和美國，歐洲、日本和南半球的臨床試驗數(shù)量要少得多。從公司CAR-T細胞療法相關專利來看，瑞士的諾華、法國的Cellectis、美國的藍鳥生物和優(yōu)瑞科生物、中國的北大未名、普羅達生物科技、優(yōu)卡迪、科濟生物、馬力喏生物，專利數(shù)都位居前列。

        值得注意的是，我國現(xiàn)階段CAR-T療法的企業(yè)多數(shù)都有上市藥企參股，例如，馬力喏生物背后有銀河生物(000806-SZ)、優(yōu)卡迪背后的海南海藥(000566-SZ)、科濟生物背后的佐力藥業(yè)(300181-SZ)。

        隨著全球各個國家都在積極探索醫(yī)保覆蓋CAR-T治療費用的可行性方案及加速推進CAR-T研發(fā)進程等利好政策。例如，我國目前CAR-T療法的監(jiān)管和審批規(guī)則比較靈活，企業(yè)可在正式開展臨床試驗前，就可以與醫(yī)院合作，醫(yī)院可以啟動未注冊的早期臨床研究，有利于企業(yè)在早期判斷研發(fā)風險，避免啟動前景不佳或成本過高的臨床試驗。

        在此背景之下，港交所IPO新規(guī)允許尚未盈利的生物科技公司赴港上市，加速推動國內(nèi)不少未盈利的生物科技企業(yè)赴港上市，籌資加速研發(fā)管線的臨床進度的同時，都希望以先人一步的優(yōu)勢，搶占龐大的未滿足的醫(yī)療市場。其中，就不乏聚焦CAR-T療法領域的企業(yè)，如近期剛遞表的科濟藥業(yè)。

        科濟藥業(yè)赴港上市，兩年賬面虧損13.28億元

        2021年2月26日，據(jù)港交所披露易平臺顯示，在中國及美國營運的臨床階段的生物制藥公司-科濟藥業(yè)控股有限公司(下稱“科濟藥業(yè)”)遞交了上市申請書。

        科濟藥業(yè)成立于2014年，前身便是科濟生物(上市前重組并表后，科濟生物為科濟藥業(yè)的附屬公司)，主要專注于治療實體瘤和血液惡性腫瘤的創(chuàng)新細胞療法。

        2014年成立至今，科濟藥業(yè)共進行了六輪融資，分別是A系列、B系列、Pre-C系列、C-1系列、C-2系列及C+系列，分別籌集資金163萬美元、3,000萬美元、6,000萬美元、7,000萬美元、1.16億元及1,000萬美元。六輪融資累計籌得2.876億美元(折合人民幣18.62億元，以2021年3月2日匯率換算)。

        六輪融資中，主要投資者由包括鴻創(chuàng)醫(yī)學、高瓴資本、佐力藥業(yè)的佐力創(chuàng)新、天士力(600535-SH)、光量財略投資等知名基金、資管機構(gòu)及上市公司組成。

        據(jù)科濟藥業(yè)招股書顯示，IPO前的股權(quán)架構(gòu)中，大股東是益杰生物，持股為43.74%，益杰生物的大股東為李宗海(科濟藥業(yè)執(zhí)行董事、董事會主席、首席執(zhí)行官兼首席科學官)，李宗海持有益杰生物69%股權(quán)，郭炳森(科濟藥業(yè)非執(zhí)行董事)持有益杰生物10.2%股權(quán)，王華茂(科濟藥業(yè)執(zhí)行董事兼首席運營官)、郭華清(科濟藥業(yè)非執(zhí)行董事)均持益杰生物10%股權(quán)，陳海鷗持有0.8%股權(quán)。

        此外，鴻創(chuàng)醫(yī)學持有科濟藥業(yè)8.81%股權(quán)，佐力創(chuàng)新持有6.27%，NewSpectrum持有5.40%的股份，儀德控股持有1.96%的股份，泉州鼎沃持有1.23%的股份，其他包括高瓴資本、天士力等在內(nèi)的一眾投資者合計持有32.59%的股份。

        六輪融資籌得資金，科濟藥業(yè)均用于內(nèi)部開發(fā)突破性技術(shù)以及擁有全球權(quán)利的潛在革命性產(chǎn)品，以解決CAR-T細胞療法的重大挑戰(zhàn)，比如提高治療實體瘤的療效，提高安全性和降低治療成本。

        據(jù)科濟藥業(yè)招股書顯示，科濟藥業(yè)自稱為“CAR-T細胞療法領域的領導者”，并表示自己是世界上第一個成功識別、驗證和報告Claudin18.2(或CLDN18.2)和磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(或GPC3)，作為CAR-T療法的合理腫瘤相關抗原的公司，這些抗原分別用于胃癌╱胰腺癌和肝細胞癌(或HCC)。

        在科濟藥業(yè)成長為“CAR-T細胞療法領域的領導者”的背后，卻是因并未有產(chǎn)品商業(yè)化，研發(fā)管線臨床前開支巨大及金融性公允值變動，導致公司目前賬上虧損巨大。

        據(jù)科濟藥業(yè)招股書顯示，截至2019年及2020年底，科濟藥業(yè)經(jīng)營虧損分別為人民幣2.27億元及人民幣3.27億元，兩年經(jīng)營虧損合計為人民幣5.54億元。此外，疊加金融性公允值變動帶來的虧損，科濟藥業(yè)賬面上虧損更大。截至2019年及2020年底，權(quán)益擁有人應占年內(nèi)虧損分別為人民幣2.65億元及10.64億元，兩年合計賬上虧損約人民幣13.3億元。

        加速核心產(chǎn)品商業(yè)化的背后：如何平抑市場定價高的問題

        據(jù)《IFR》引述市場消息人士指出，科濟藥業(yè)計劃在港上市，集資約3億美元(約23.3億港元)。據(jù)科濟藥業(yè)招股書顯示，此次赴港上市籌集資將用于旗下核心候選產(chǎn)品臨床進程及商業(yè)化步伐。例如，科濟藥業(yè)將部分籌集的資金，用于進一步開發(fā)的核心候選產(chǎn)品BCMACAR-T(CT053)，將用于撥付CT053在亞太地區(qū)的臨床及監(jiān)管成本。另外，正在中國對已接受過至少三次前線治療的MM患者進行關鍵的II期研究，并計劃于2022年上半年向國家藥監(jiān)局提交NDA。

        根據(jù)招股書顯示，目前科濟藥業(yè)正在開發(fā)11款用于治療實體瘤及血液惡性腫瘤的候選產(chǎn)品，其中6款正處于臨床階段，10款均為CAR-T細胞療法。

        在11款候選產(chǎn)品中，BCMACAR-T(CT053)的科濟藥業(yè)的王牌。BCMACAR-T(CT053)是一種針對BCMA的潛在同類最佳自體CAR-T候選產(chǎn)品，開發(fā)用于治療復發(fā)/難治性骨髓瘤(或R/RMM)。CT053已于2019年獲得美國FDA的RMAT和“孤兒藥”資格認定，并分別于2019年和2020年獲得EMA的PRIME和“孤兒藥產(chǎn)品”資格認定，2020年獲得國家藥監(jiān)局的突破性治療藥物品種。目前，科濟藥業(yè)已在中國完成CT053治療R/RMM的I期研究，并正在進行I/II期臨床試驗的關鍵II期研究。與此同時，正在北美完成CT053治療R/RMM的Ib期臨床試驗并就啟動關鍵的II期臨床研究與美國FDA溝通?？茲帢I(yè)計劃就CT053用于治療既往至少接受三線療法治療的MM患者在2022年上半年向國家藥監(jiān)局提交新藥申請(NDA)，并在2023年上半年向美國FDA提交BLA。此外，亦正籌備隨機全球III期試驗，以評估CT053作為R/RMM的早線治療。

        雖然科濟藥業(yè)在CAR-T細胞療法領域擁有多款臨床前產(chǎn)品，商業(yè)前景廣闊，但不得面對一個很現(xiàn)實的問題，價格。由于前期研發(fā)成本高，導致目前CAR-T治療費用高企。隨著未來產(chǎn)品步入商業(yè)化，高昂的價格是否會抑制其大規(guī)模商業(yè)化，仍然存在諸多不確定因素及挑戰(zhàn)。

        目前，我國并無CAR-T細胞療法的產(chǎn)品獲國家藥監(jiān)局批準上市。在美國，已有四種CAR-T產(chǎn)品獲美國FDA批準上市，分別是百時美施貴寶公司的Breyanzi、Kite/Gilead公司的Tecartus和Yescarta，以及諾華公司的Kymriah，四款產(chǎn)品的靶點均為CD19。

        除此之外，四款產(chǎn)品的相同點就是在考慮到醫(yī)學、臨床、患者和社會價值后，批發(fā)價格非常昂貴，Breyanzi價格為41.03萬美元、Tecartus和Yescarta價格均為37.3萬美元，Kymriah價格在37.3萬美元-47.5萬美元之間。

        總體而言，在不考慮社保及商業(yè)保險的情況下，采用CAR-T細胞療法每名患者每次治療直接費用就約40萬美元左右，一般家庭可承受不起這樣的價格。因此，在CAR-T細胞療法并未有效降低制造成本的前提條件下，科濟藥業(yè)的產(chǎn)品定價又是如何呢?如果與市面上四款產(chǎn)品一樣的定價標準，科濟藥業(yè)直接與國際大企業(yè)直接硬干，產(chǎn)品核心競爭力又如何呢?這些都是科濟藥企未來商業(yè)化之路主要面臨的挑戰(zhàn)之一。

《電鰻快報》