近日，第二屆博鰲國際藥械真實世界研究大會在海南博鰲亞洲論壇國際會議中心拉開帷幕。海南省政府和國家藥監局主要領導及相關部門專家，以及來自歐美日等國外監管機構、國內外知名高等院校、科研院所、醫療機構、醫藥企業的專家學者共聚一堂，共享監管科學發展和產業實踐成果。

        圣方醫藥研發首席科學官陳杰博士受邀參會，并發表主題演講《RWS助力罕見病藥物研發：挑戰和機遇》。

        罕見病由于發病率低、病程復雜、診療困難，在全球范圍內都是影響人類健康的重要問題。全球各地對罕見病的定義不盡相同，界定標準也缺乏國際統一的標準。美國把影響人群<20萬人的疾病稱為罕見病;歐盟把患病率<1/2000的疾病稱為罕見病;日本把影響人群<5萬人的疾病稱為罕見病。中國對罕見病的定義視不同的年齡組而不同，如成人發病率在1/500,000之內的疾病稱為罕見病。

        罕見病患者群體小、往往沒有有效的治療手段，開展隨機對照臨床試驗(RCT)一般比較困難，研發投入的回報率較低;80%的罕見病具有遺傳性，大約一半的罕見病患者是兒童，需要額外考慮;罕見病的流行病學和疾病自然史等數據有限，醫療信息不充分，缺乏公認的療效評價方法和研究終點;罕見病存在多種亞型，不同亞型患者的癥狀、體征、患病率及進展模式等各不相同，患者呈現較高的異質性。以上原因共同加劇了罕見病創新藥的研發困境。

        對于罕見病，傳統隨機對照試驗難以實施，真實世界研究作為臨床研究的一種方法，其產生的證據接近臨床實踐、可以彌補RCT的不足，在藥物研發和監管領域已成為全球相關監管機構、制藥工業界和學術界共同關注的新焦點。

        為進一步指導和規范真實世界證據用于支持罕見病藥物研發和審評的有關工作，2019年5月，中國國家藥監局(NMPA)發布的《真實世界證據支持藥物研發的基本考慮(征求意見稿)》指出，罕見病藥物臨床試驗除病例稀少、招募困難外，最大的挑戰是對照的選擇，因為罕見病通常沒有或很少有可選治療。因此，以自然疾病隊列形成的真實世界數據及相應真實世界證據就可以作為外部對照。

        外部對照主要用于非隨機單臂試驗，可以是歷史對照、也可以是平行外部對照。歷史對照以早先獲得的真實世界數據作為對照;平行外部對照則是將與單臂試驗同期開展的真實世界數據(如疾病登記數據)作為對照。采用外部對照需注意考慮目標人群的異質性和可比性對真實世界證據的影響。

        陳杰博士認為，如果能夠用真實世界數據來展示疾病的自然特征，將之與實驗組進行對比，減少了時間及成本上的投入。

        罕見疾病藥物臨床研究的統計設計、數據收集與分析以及結果的解讀應遵循ICH E9 及E9(R1)，充分考慮估計目標及伴發事件的影響。鑒于罕見病特點，陳杰博士介紹了罕見病藥物研發過程中的關鍵要點：

        在試驗設計方面，罕見病缺乏公認評價方法，因此主要療效終點，需考慮更廣泛的疾病分期或表型終點的有效性、靈敏度、可靠性、可判讀性。

        在利用真實世界證據時，應充分評估研究方法的科學性、數據的質量和相關性以及研究結果的可靠性，重點針對研究中潛在的選擇偏倚、信息偏倚和混雜偏倚進行分析，并分別闡述在研究設計、實施和統計分析過程中對偏倚的相關控制措施。

        對于研究結果，應探討其局限性，并進行充分的敏感性分析，以檢驗研究結論的穩健性。

        陳杰博士與多位專家學者就真實世界研究進行了更加深度的探討，現場氛圍熱烈。真實世界研究的核心與前提是高質量的真實世界數據，針對觀眾提出的真實世界數據問題，陳杰博士分享了一個腫瘤試驗，指出了真實世界數據容易發生混雜和偏移的問題，目前有很多根據真實世界數據衍生出來的統計學方法，都能更好地評價偏移是否存在及其大小和方向等。

《電鰻快報》