8月6日，上交所披露了江蘇亞虹醫藥科技股份有限公司(下稱“亞虹醫藥”)科創板首輪問詢。其中，針對公司在核心在研產品唯施可(APL-1202)、希維她(APL-1702)中的研發貢獻、外界對公司專利的質疑等問題，亞虹醫藥做了詳盡回復。

        亞虹醫藥表示，針對APL-1202成藥性方面的臨床前研究，美國約翰·霍普金斯大學(JHU)僅篩選出APL-1202化合物對MetAP2酶的抑制活性，同時在乳腺癌動物模型上看到了初步的動物藥效，并未實質性進行后續藥物的開發研究。公司經過近十年在新作用機制、藥效學、毒理學、藥學等臨床前開發以及轉化醫學、臨床開發等多方面深入研究，確定了將非肌層浸潤性膀胱癌(NMIBC)作為首選臨床開發的適應癥，并推進至關鍵性/III期臨床試驗。同時，在APL-1702研發過程中，亞虹醫藥亦是主導了產品的合作研發、國際多中心三期臨床試驗方案設計、藥學開發和生產管理等工作。

        在專利方面，亞虹醫藥在問詢回復內容中指出，公司目前擁有5項境內專利、19項境外專利，合計24項境內外授權發明專利，上述專利存在同族專利。不過，由于不同國家/地區專利的不同審查標準導致專利授權的權利范圍不同，基于同一優先權申請的同族專利在專利的權利范圍上存在差異。除此以外，亞虹醫藥還曾獨立承擔了3項國家“重大新藥創制”科技重大專項項目。總體而言，公司滿足《上海證券交易所科創板企業發行上市申報及推薦暫行規定》第五條中關于專利數量的相關要求。

        主導核心在研產品研發

        率先進入關鍵性/III期臨床研究

        根據公開披露信息，在APL-1202臨床前研究中，亞虹醫藥驗證了其可以抑制腫瘤血管新生。獲得APL-1202適應癥專利許可前，亞虹醫藥已實質針對APL-1202開展大量的臨床前研究，開展了針對APL-1202抗腫瘤活性、新機制、新用途的研究，并按照臨床申報的要求開展了藥學、藥理、毒理等方面的研究和評估。

        據悉，亞虹醫藥針對多個膀胱癌細胞株進行了APL-1202的體外活性評價，并構建了膀胱癌動物模型研究，以此系統地研究了APL-1202在動物體內的藥效特征，發現APL-1202能顯著抑制腫瘤生長。同時，公司還發現APL-1202具有獨特的藥代動力學特點，經口服后在尿液中排出的濃度遠高于血漿和肝、脾中的濃度，在體內體現出良好的組織分布特異性，顯示出APL-1202具有潛在的對泌尿系統腫瘤的治療優勢。

        基于對APL-1202可有效用于腫瘤治療的驗證，亞虹醫藥洞察到膀胱癌領域未被滿足的市場需求，引入JHU關于APL-1202適應癥專利，選擇NMIBC作為APL-1202的首個適應癥推進至臨床研究階段。據悉，目前全球范圍內NMIBC領域尚無口服靶向藥物上市，現有標準治療手段會對患者造成生理痛苦與精神負擔，且膀胱全切是灌注藥物失敗后的標準治療手段，對患者造成嚴重的生活質量下降。因此，存在較大未被滿足的市場需求。

        獲得APL-1202適應癥專利許可后，亞虹醫藥進一步對APL-1202的作用機制、藥學、適應癥等方面進行持續深入研究，并圍繞APL-1202的大量科學研究逐步形成并建立了靶向免疫調節正常化(TIMN)技術平臺。

        在另一款核心產品APL-1702的研發過程中，亞虹醫藥在海外已完成的II期臨床試驗基礎上，經與國家藥品監督管理局藥品審評中心(CDE)溝通一致后，于2020年7月主導并啟動了一項用于支持中國注冊申請的國際多中心III期臨床試驗。該臨床試驗涉及大量工作，具體涵蓋對合作技術和研究結果的復核、臨床開發策略的調整、臨床試驗的設計、建立質量管理體系、計劃和實施軟膏制劑和器械的生產、通過國家藥品監督管理局(NMPA)全性能型式檢驗、實現軟膏制劑國產化的技術轉移和小試確認等。

        根據招股書申報稿披露，APL-1202是全球第一個進入抗腫瘤關鍵性/III期臨床研究的口服、可逆性II型甲硫氨酸氨基肽酶抑制劑，也是國際上首個進入關鍵性/III期臨床試驗的NMIBC口服靶向治療藥物，有望填補該治療領域的市場空白。

        在NMIBC領域，APL-1202現有兩項適應癥在國內進入III期或關鍵性臨床研究階段，其中，APL-1202聯合化療灌注二線治療復發的中高危NMIBC適應癥預計于2022年向國家藥監局提交上市申請。同時，APL-1202在肌層浸潤性膀胱癌(MIBC)領域也發揮了相當的作用，亞虹醫藥向美國FDA提交的APL-1202與百濟神州百澤安(替雷利珠單抗)聯合治療MIBC的I/II期臨床試驗申請于今年6月獲得批準。

        而APL-1702是集藥物和器械為一體的光動力治療產品，主要就是用于治療包括所有高危型人乳頭瘤病毒(HPV)亞型感染所致的子宮頸高級別鱗狀上皮內病變(HSIL，屬于宮頸癌前病變范疇)。相比于傳統手術治療，亞虹醫藥在研的APL-1702有望給患者提供全新的非手術治療選擇，且過程簡單、易于操作，能夠免除患者手術治療的痛苦和副作用，特別是避免手術對育齡患者生育功能的影響。目前，APL-1702已處于國際多中心III期臨床試驗階段，預計將于2022年第四季度率先在中國提交上市申請。

        無論APL-1202還是APL-1702，亞虹醫藥在開發過程中，真正做到了以臨床治療需求為導向，避免了扎堆在賽道擁擠的領域，相信這兩塊產品未來上市，定會為全球患者提供全新的解決方案，填補巨大的市場空白。

        境外專利布局反映潛在市場空間及經濟價值

        除了詳細披露公司在核心在研產品APL-1202、APL-1702研發過程中的貢獻外，亞虹醫藥還針對外界關于公司專利數量、同族專利的質疑進行了詳細說明。

        根據問詢回復，目前亞虹醫藥擁有5項境內專利、19項境外專利，合計24項境內外授權發明專利。上述專利中存在基于同一優先權申請在不同國家/地區獲批的、內容基本相同或相似的發明專利的情形，該等專利屬于同族專利。不過，由于不同國家/地區專利的不同審查標準導致專利授權的權利范圍不同，因此公司基于同一優先權申請的同族專利在專利的權利范圍上存在差異。總體而言，亞虹醫藥滿足《上海證券交易所科創板企業發行上市申報及推薦暫行規定》第五條中關于專利數量的相關要求。

        有分析人士指出，對外專利布局反映了發明創造潛在技術的市場空間和經濟價值。當申請人對某國(地區)市場有預期的情況下，才會向該國(地區)提交專利申請。通常在國外申請和維持專利的費用遠高于國內，且專利成本還在持續增加。因此，申請人在國外申請的專利恰恰是技術水平高和經濟價值高的專利。而一件專利的同族專利數量越多，一定程度上能夠說明這件專利的重要程度也相對較高，也反映了該專利的經濟價值。

        而手握的專利數量只是亞虹醫藥重視研發創新的一個表現。根據招股書申報稿，通過深度挖掘泌尿生殖系統腫瘤領域中多個未被滿足的需求，并前瞻性地進行產品規劃和生命周期管理，亞虹醫藥已打造出自有的研發平臺和核心技術，通過多年的藥物臨床研發實踐構建了“靶向免疫調節正常化(TIMN)”、“前藥和精準藥物遞送(PADD)”及“基于片段組合的蛋白降解嵌合體(FASTac)”三大核心技術平臺，形成了目前在研管線中的主要候選藥物，并為后續開發新的候選藥物和形成新的臨床管線奠定堅實基礎。

        截至目前，亞虹醫藥正在開展9個主要創新產品對應的12個在研項目。其中，在泌尿系統疾病領域，除了上述提及的APL-1202外，還有用于泌尿系統腫瘤和耐藥尿路感染的APL-1501以及用于NMIBC診斷和手術的APL-1706。在生殖系統疾病及其他疾病領域，亞虹醫藥共有包括APL-1702在內的6個在研產品。

        值得一提的是，亞虹醫藥2018-2020年研發投入分別為4,976.82萬元、14,191.89萬元及17,202.97萬元。根據Wind數據，截至8月9日，共有323家科創板上市企業，亞虹醫藥2020年研發投入已超越八成的上市企業。

        對于未來發展規劃，亞虹醫藥在其招股書申報稿中表示，公司將繼續堅持以創新技術和產品為核心驅動力，聚焦泌尿生殖系統抗腫瘤和相關疾病的全球化創新藥研發，充分發掘全球首創(First-in-Class)和可以顯著改善現有治療藥物缺陷的創新藥物，通過自主研發和戰略合作圍繞泌尿生殖系統進行產品管線的深度布局，提升產品管線的多元化和協同性，為醫生和患者提供涵蓋疾病診斷到治療的優勢產品組合，力爭在專注領域打造最佳的診療一體化解決方案。

《電鰻快報》