2021年8月4日,mRNA新冠疫苗研發公司BioNtech股價大漲,市值首次突破1000億美金。魔幻的是,2019年末BioNtech市值還不到50億美金。

        短短2年時間里,市值發生天翻地覆的還有Moderna。2019年末,Moderna市值同樣在50億美金左右,2021年8月份,最高市值接近2000億美金,一度躍居美股醫藥公司前十之列。

        這背后,是mRNA技術的神奇力量。疫苗領域尚需突破的技術較多,BioNtech、Moderna在mRNA新冠疫苗領域的突破,讓投資者看到了希望,押注由此開始。

        這直接體現了,疫苗企業的投資價值。并且,疫苗領域的希望不只是mRNA技術,其它任何有前景的技術,包括重組蛋白疫苗等,都值得關注。

        而伴隨著產業升級,中國疫苗企業崛起是確定性事件,未來一定會誕生走向全球的疫苗企業。

        這一點毋庸置疑。1月底出臺的《“十四五”醫藥工業發展規劃》(以下簡稱“《規劃》”)已經作為市場指明了方向。根據《規劃》,醫藥行業戰略地位凸顯,包括疫苗等多個領域受到監管層關注。

        《規劃》不僅明確指出,國內疫苗領域要大力發展mRNA、新佐劑等重點技術,還要突破HPV疫苗、帶狀皰疹疫苗等重磅品類。這些,都是當前國際疫苗行業的主流。

        隨著技術、品類的不斷突破,國內疫苗行業也有望復制BioNtech、Moderna的神跡。包括瑞科生物等在內的創新型疫苗企業玩家,當前普遍還是“小公司”,交叉輪投后估值接近90億人民幣,相較海外疫苗巨頭動輒上百億美金的市值,差距還過于明顯。

        差距就是空間。那么,我們究竟該如何理解,未來有可能在世界舞臺上,扛起國產疫苗大旗的疫苗企業價值呢?

        1、到海外去,與巨頭掰手腕

        疫苗的競爭,表面是產品性能之爭,底層邏輯則是技術維度的競爭。

        新冠疫情下,越來越多的國內藥企投入疫苗研發,讓我們發現原來國內疫苗研發的技術基礎,并不薄弱。這也是國產疫苗出海的底氣。

        就拿全球最為熱門的mRNA技術來說,不只有艾博生物、斯微生物等進度領先的玩家,還有包括瑞科生物等突破創新的后來者。

        大家都知道,mRNA疫苗最大的bug是穩定性太差,需要在超低溫的環境中存儲運輸,直接影響疫苗的可及性。如何提高mRNA疫苗的穩定性,一直是眾多藥企探索的方向。如今,瑞科生物已經有了重大突破。

        2月11日,瑞科生物子公司瑞科吉生物在bioRxiv發布的論文顯示,得益于公司自主開發的冷凍干燥技術,其凍干劑型mRNA新冠肺炎疫苗,實現了4℃和25℃條件下的制劑穩定性。

        這意味著,該疫苗可在常規冷鏈條件下貯存與運輸,極大提高疫苗的可及性。

        雖然“凍干”技術在過去多個疫苗均有過應用,但mRNA疫苗的凍干難度極大。因為常規“凍干”技術容易使mRNA序列斷裂,或者載體結構變形,最終影響疫苗性能。

        即使保證序列和載體不受影響的情況下,也有未知原因導致轉染效率大大降低。也正因此,將“凍干”技術應用于mRNA疫苗落地難度很大。而瑞科生物已經在全球范圍內,率先完成了這項技術突破。

        不僅是mRNA疫苗,多個傳統技術路線,也均誕生了一批突破者。就重組蛋白疫苗領域來說,以瑞科生物、三葉草生物為首的企業,在抗原設計,乃至新佐劑層面,都具備了和海外巨頭掰一掰手腕的實力。

        例如三葉草生物,通過對抗原的改進,加上Dynavax的CpG 1018佐劑和鋁佐劑的復合佐劑,在免疫原性層面獲得一定優勢。

        而瑞科生物的重組蛋白疫苗ReCOV則在抗原和新佐劑層面,都實現了突破。抗原層面,ReCOV采用的NTD-RBD雙組分的抗原序列,包含更保守的表位,這也最大程度上保證了其對新出現的變異株具有更好的交叉保護效果;在多項動物模型中,研究數據也證實了ReCOV疫苗對Omicron和Delta等VOC突變株具有強烈的中和活性。

        新佐劑層面,ReCOV采用了自主研發的對標葛蘭素史克AS03的新佐劑BFA03,這也為其帶來了更好的免疫原性。

        根據一期臨床數據,接種1劑ReCOV后,血清陽轉率便達到100%,也就是對所有人都有效果。激發中和抗體的時效性在防控新冠中尤為關鍵;而接種2劑ReCOV 14天后,中和抗體GMT達1643.2 IU/mL,超過BioNtech與輝瑞合作開發的新冠疫苗BNT162b2以及Moderna開發的新冠疫苗mRNA-1273。目前ReCOV正處于II/III期臨床研究,也即將開展針對序貫免疫的注冊性臨床研究。公司也在積極和MNC、biopharma洽談臨床開發和市場推廣合作,有望加速ReCOV的后期臨床開發和市場放量。接下來,ReCOV在全球市場的表現值得期待。

        這只是開始,可以預見的是,隨著技術的不斷突破,加上新冠疫苗研發的經驗積累,中國疫苗企業未來將進一步參與國際市場競爭。

        2、疫苗出海,不會遭遇創新藥的尷尬

        國內內卷,出海成為創新藥企的核心戰略,但成功者卻不多。那么,疫苗企業是否也會遭遇這一窘境呢?

        我認為不會。原因在于,兩者的商業化路徑完全不同,疫苗的商業難度明顯低于創新藥。

        創新藥更加“市場化”,不僅要用臨床數據說服成千上萬的醫生群體,還要讓眾多患者能夠負擔得起;而疫苗不僅單價相對便宜,并且海外市場主要由政府主導,這讓性能更優的疫苗放量更加簡單。

        就拿全球疫苗主要市場美國(2016年北美洲疫苗消費額占全球消費額的比重高達62.9%)來說,美國政府就在疫苗市場扮演著極其關鍵的角色。

        根據美國政府規定,美國免疫咨詢委員會(ACIP)會根據預防效果和成本效益等多維度,對疫苗進行推薦,而被ACIP推薦的疫苗,必須被國家免疫規劃項目和疫苗健康保險覆蓋,且ACIP投票提出購買所需疫苗的資金數量。

        如果能被ACIP推薦,意味著疫苗銷量大幅增長,是大概率事件。一方面,獲得ACIP推薦后,醫生群體的“推銷”意愿將會顯著加強。

        最典型的就是惠氏(后被輝瑞收購)的7價肺炎疫苗。2000年,惠氏的7價肺炎疫苗獲批上市,同年7月獲得ACIP推薦。據統計,在ACIP推薦后的1年內,99%的兒科醫生和68%的家庭醫生,向他們的病人推薦這種疫苗。

        另一方面,獲得ACIP推薦,意味著會被政府大量采購。比如,2010年2月,輝瑞的13價肺炎疫苗獲批后,3月進入免疫規劃,7價肺炎疫苗則退出免疫規劃。如此一來,13價肺炎疫苗迅速替代了7價肺炎疫苗。

        在美國市場,13價肺炎疫苗被ACIP推薦后不到5個月,對7價肺炎疫苗的替代率達到了90%以上。上市當年,13價肺炎疫苗銷售額就突破了20億美元。而葛蘭素史克的10價肺炎疫苗由于沒有進入免疫規劃,一直銷量平平。

        可以看到,一款疫苗,若沒有獲得ACIP推薦,不太可能被美國政府采購,這會導致命運完全不同。

        作為超級買方,政府的核心訴求是社會效益。對于國產創新型疫苗而言,能在保證性能的同時還具有成本效益,那么從獲批到放量都不會有太大障礙。這意味著,疫苗出海基本不會遭遇創新藥出海的商業化難題。

        這一天已經不遠。例如,在HPV疫苗領域,已經有玩家為出海做了充分準備。

        比如瑞科生物。目前,公司9價HPV疫苗REC603已進入三期臨床階段。根據該產品臨床設計來看,公司已經充分考慮了出海可能面臨挑戰,比如“臨床質量”以及“臨床格局的變化”。

        可以看到,REC603的III期臨床對照組不僅跟國際接軌,選擇了最為嚴苛的安慰劑(默沙東九價疫苗注冊性臨床也采用該設計),還包括默沙東的9價HPV疫苗。

        而其它國內玩家,主要選擇2價或者4價疫苗作為對照組研究對象。相對來說,瑞科生物的臨床研究結果,無疑有助于其9價HPV疫苗將來打開海外市場。

        公司還有兩款2價HPV疫苗REC601、REC602,預計與9價HPV疫苗一同獲批。屆時,REC601、REC602將會是REC603的強力補充,滿足國內免疫規劃的同時,還有望出口東南亞等國家,滿足這些國家緊缺的疫苗需求。

        另外,瑞科生物還布局了第二代4、9價HPV疫苗REC604a及REC604b,劍指發達國家。

        第二代HPV疫苗均采用了對標葛蘭素史克AS04的新型佐劑,大概率能帶來更好的免疫原性。根據現有研究,相較于默沙東的Gardasil,葛蘭素史克應用AS04佐劑的HPV疫苗Cervarix中和抗體滴度更高,具有更高的免疫原性。

        而由于具有潛在的免疫原性優勢,REC604a、REC604b的免疫接種方案都是2針,相比默沙東的Gardasil減少了1針,具有更高的性價比優勢。

        更好的免疫原性,以及少接種1針的可能,兼顧療效和成本優勢,這正是超級買方追求的社會效益。瑞科生物的第二代HPV疫苗,在發達國家的競爭力不容小覷。

        或許在不遠的未來,我們就將看到,成功出海的疫苗玩家。

        3、走向世界,中國疫苗巨頭養成進行時

        就當前來說,國內疫苗板塊無疑是非常值得關注的一個板塊。

        目前,包括沃森生物、瑞科生物等企業的研發管線正在步入收獲期。比如沃森的13價肺炎疫苗,瑞科生物的新冠疫苗、HPV疫苗和重組帶狀皰疹疫苗等。

        對于它們來說,擺在面前的是兩大機遇:一是剛剛開始的國產替代,二是即將開啟的國際化之旅。國產替代+出海的雙重增長引擎,將成為它們業績持續增長的強力支撐。

        這一點,海外疫苗企業的發展歷程,已經告訴我們答案。過去近20年時間,隨著重磅品類的不斷推出,葛蘭素史克、默沙東、輝瑞和賽諾菲海外疫苗四大巨頭展現出旺盛的生命力。

        從2006年到2021年,四大巨頭的疫苗總銷售額持續攀升,已經從2006年的98億美元,增長至2021年的313億美元(均不測算新冠疫苗收入),年復合增長率超過8%。

        根據Evaluate Pharma測算，在不包含新冠疫苗的情況下，全球疫苗市場在2026年有望達到561億美元。

        也正因此,整個資本市場對于疫苗企業的未來,充滿期待。最為典型的便是,BioNtech和Moderna憑借mRNA技術的突破,僅靠一款新冠疫苗,如今市值分別達到414億美金和654億美金,這還是在近期市場動蕩持續下跌之后。

        這同樣值得國內投資者憧憬。正如上文所說,在技術層面,國內企業并沒有落后太多。這也是擺在國內玩家面前還有另一個機遇:技術突破帶來的場景拓寬。

        僅從預防角度來說,疫苗需要攻克的領域還有很多,包括HIV、RSV等。而由于技術的進步,疫苗的定位已經由預防感染走向免疫調節(預防+暴露后預防+治療),疾病譜也從傳染病向慢病、腫瘤拓寬,貫穿人類全生命周期。

        可以看到,在RSV等亟待攻克的領域,包括瑞科生物等國內企業,也均有布局。這些領域的突破,或許不需要等待太久。

        國產替代+出海的現有邏輯下,疊加新品類的突破,中國疫苗企業的機會無疑是巨大的。更值得關注的一點是,國內一批創新型疫苗企業都還處于冉冉升起階段,因此估值并不高。

        比如,已經在港交所上市的三葉草生物,3月16日收盤最新市值70.41億港幣,即將登陸港股的瑞科生物C輪投后估值90億人民幣。并且,C輪融資完成至今,瑞科生物的多條核心管線進展順利,如ReCOV的菲律賓II/III期臨床首批完成入組;mRNA凍干技術取得重大突破,mRNA新冠疫苗即將進入臨床;9價HPV疫苗III臨床入組且大多數受試者完成3針接種,即將進入隨訪期。

        參考BioNtech、Moderna的爆發軌跡,一旦重磅品種落地,企業業績和股價表現的爆發力也將是驚人的。

        在走向全球的道路上,這些中國疫苗之星未來可期。

《電鰻快報》